Powered by

Bakterientoxine - Hilfreiche Gifte

Manchmal reichen einige Nanogramm aus, um einen Menschen zu töten. Warum einige Bakterientoxine so extrem giftig sind, untersucht Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories von der Universität Freiburg. Zusammen mit seiner Arbeitsgruppe hat er zum Beispiel den molekularen Wirkmechanismus der Toxine von Clostridium difficile aufgeklärt. Ein solches toxikologisches Wissen hilft nicht nur in der Klinik, sondern ist auch ein wichtiges Werkzeug im Labor.

Infektionen mit dem Bakterium Clostridium difficile treten oft bei Patienten in Kliniken auf, die mit Antibiotika behandelt werden. Weil diese Medikamente die normale Darmflora zerstören, nisten sich die Clostridien in die leer gewordenen Nischen ein, bilden Toxine und verursachen dadurch Durchfall (Antibiotika-assoziierte Diarrhö). In einigen Fällen tritt eine Darmentzündung (pseudomembranöse Colitis) auf, die vor allem bei älteren Patienten gravierend und lebensbedrohlich sein kann. „In letzter Zeit wurden weltweit besonders aggressive Clostridium-difficile-Bakterien beobachtet, die zu einem schwerwiegenderen Krankheitsverlauf und zu erhöhter Letalität geführt haben“, sagt Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmazie der Universität Freiburg. Ein neuer, hypervirulenter Stamm ist dafür offenbar verantwortlich, der resistent ist gegen Antibiotika der Fluorchinolon-Gruppe. Dieser Stamm produziert auch mehr Toxin.

Ein komplizierter Wirkmechanismus

Die durch Clostridium difficile verursachten Erkrankungen lassen sich auf zwei Toxine (Toxin A und B) zurückführen, die von dem Erreger gebildet und nach außen abgeben werden. Wie die Toxine in die Zellen der Darmschleimhaut und in andere Zellen gelangen und welche Prozesse sie in ihnen stören, haben Aktories und seine Kollegen in den letzten Jahren sehr genau untersucht. Inzwischen wissen sie, dass beide Gifte Proteine sind, die vier Untereinheiten aufweisen. Eine davon dient dem Gift dazu, an die Membran der Zielzellen anzudocken. Gelingt dies, dann bildet die Zielzelle ein Bläschen (Endosom) um das Gift herum und nimmt es in ihr Inneres auf. Durch Ansäuern dieses Bläschens - ein Vorgang, der auch unter normalen physiologischen Bedingungen erfolgt - verändert sich die Struktur des Toxins, eine zweite Untereinheit kehrt sich nach außen und integriert sich in die Membran des Bläschens. Durch einen noch unbekannten Mechanismus bildet sie eine Pore. Jetzt kommt die dritte Untereinheit des Giftes ins Spiel. Es ist eine toxineigene Schere (Protease), die durch einen Schnitt im Toxin die vierte Untereinheit, wahrscheinlich durch die Pore, ins Zellinnere freisetzt. „Diese vierte Untereinheit ist der eigentliche biologisch aktive Teil des Toxins“, erklärt Aktories.
Das Schaubild zeigt, wie die Toxine A und B von Clostridium difficile in ihre Zielzelle gelangen. (Abbildung: Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories)
In Zusammenarbeit mit dem Institut für organische Chemie und Biochemie hat die Gruppe von Aktories diesen Teil des Toxins kristallisiert und strukturell aufgeklärt. Mithilfe molekularbiologischer Methoden fanden die Forscher heraus, welche Ziele die aktive Untereinheit des Giftes im Zellinneren angreift. Inzwischen wissen sie, dass sie den wichtigen molekularen Schaltern mit der Bezeichnung Rho ein Zuckermolekül anhängt. Damit inaktiviert sie die Schalter und verhindert, dass wichtige Signalwege im Zellinneren an- oder ausgeschaltet werden. Das stört das Gleichgewicht vieler Vorgänge in der Zelle. Zum Beispiel wird das Gerüst der Zelle (Zellskelett) nicht mehr normal ausgebildet, viele Gene werden nicht mehr korrekt abgelesen, in Immunzellen brechen die Signalnetzwerke zusammen, die ihre Funktion steuern (Folge: die Abwehr von Keimen ist eingeschränkt), und die Zellen der Darmschleimhaut verlieren den engen Anschluss zu ihren Nachbarn, was die Wand des Darms durchlässig macht und die typischen Durchfallbeschwerden auslöst. „Jetzt, da wir die Struktur dieser toxisch aktiven Untereinheit kennen, können wir gezielt nach wirksamen Hemmstoffen suchen“, sagt Aktories. „Aber unsere Erkenntnisse können wir auch im Labor einsetzen.“
Die Toxine A und B von Clostridium difficile beeinflussen unter anderem das Skelett einer Zelle (Zytoskelett). Dadurch verliert sie ihre Form. (Abbildung: Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories)

Rho gezielt ausschalten

Dass das Verständnis der Wirkweise von Bakterientoxinen nicht nur für den klinischen Bereich interessant ist, zeigt das Beispiel der Neurotoxine des Bakteriums Clostridium botulinum. Diese Toxine greifen gezielt an den Synapsen zwischen Nervenzellen und Muskeln an und verhindern die Ausschüttung des Neurotransmitters Acetylcholin. Auf diese Weise lösen sie schlaffe Muskellähmungen aus und stören zum Beispiel die Atemmuskulatur mit tödlichen Folgen. Es entsteht das Bild des Botulismus. Laut Aktories gehören Botulinus-Neurotoxine zu den giftigsten Substanzen der Welt. Nur wenige Nanogramm töten einen Menschen, bei der Maus reichen etwa 10 Pikogramm.
Das Toxin B von Clostridium difficile (grau) bindet den molekularen Schalter Rho (rot und blau). (Abbildung: Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories)
Neurotoxine werden heute trotzdem auch als Medikamente eingesetzt. Vor allem gegen Verkrampfungen der Muskulatur und Spasmen helfen sie, vorausgesetzt, die Dosis ist klein genug (hier gilt die Regel: „Die Dosis macht das Gift“). Außerdem haben Neurowissenschaftler erst mithilfe der gefährlichen Substanzen herausgefunden, welcher Mechanismus zur Ausschüttung von Neurotransmittern an Synapsen führt. Neurotoxine bauen spezifisch die an diesem Vorgang beteiligten Proteine ab. Fehlen diese, dann können Forscher Rückschlüsse auf ihre normale Funktion ziehen.
„Genauso hilfreich sind uns jetzt auch die Toxine A und B von Clostridium difficile“, sagt Aktories. „Wir können in Zukunft den molekularen Schalter Rho gezielt ausschalten und besser verstehen lernen, welche Funktionen er erfüllt.“

mn – 25.08.08
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH
Weitere Informationen zum Beitrag:
Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Albertstr. 25
79104 Freiburg
Tel.: +49-(0)761/2035301
Fax: +49-(0)761/2035311
E-Mail: klaus.aktories@pharmakol.uni-freiburg.de

Glossar

  • Ein Antibiotikum ist ein Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze), das in geringen Konzentrationen andere Mikroorganismen in ihrem Wachstum hemmt.
  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Allgemein ist mit Virulenz die Fähigkeit eines Krankheitserregers gemeint, seinen Wirt zu infizieren. Bei Bakteriophagen bezeichnet man damit die Eigenschaft, seinen Wirt nach Infektion zu lysieren.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Die Neurowissenschaften sind ein Sammelbegriff für Disziplinen der Biologie, Psychologie und Medizin, die sich mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Nervensystemen befassen und die Störungen und Krankheiten dieser Systeme untersuchen.
  • Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen untereinander bzw. Nervenzellen und anderen Zellen (z.B. Muskelzellen). In chemischen Synapsen wird ein ankommender elektrischer Impuls der Nervenzelle in ein chemisches Signal umgewandelt: Es werden sogenannte Neurotransmitter ausgeschüttet, die wiederum die Zielzelle zur Erzeugung eines elektrischen Impulses anregen.
  • Neurotransmitter sind biochemische Botenstoffe, die an der Synapse, der Kontaktstelle zwischen Nervenzelle und Zielzelle, ausgeschüttet werden und so für die Signalweiterleitung sorgen. Die Ausschüttung der Transmittermoleküle wird durch ankommende elektrische Impulse (Aktionspotenziale) in der Nervenzelle veranlasst. Die Neurotransmitter binden nach der Ausschüttung an spezifische Rezeptoren in der Membran der nachgeschalteten Zielzelle und lösen dadurch wiederum ein Aktionspotenzial aus.
  • Die Pharmakologie ist eine Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Organismen befasst. Dabei gibt es zwei Verfahren zur Beurteilung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs, die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels im Organismus.
  • Physiologie ist die Lehre von den biochemischen und physikalischen Vorgängen in Zellen, Geweben und Organen der Lebewesen.
  • Acetylcholin ist ein wichtiger Neurotransmitter (Botenstoff der Nervenzellen), der auf nachgeschaltete Nerven oder Muskeln erregend wirkt. Er spielt vor allem eine Rolle bei der Kontraktion der Muskulatur, ist aber auch ein wichtiger Botenstoff im Gehirn.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/bakterientoxine-hilfreiche-gifte/