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Cholesterin hilft dem Immungedächtnis auf die Sprünge

Lange wurde es verteufelt, das Cholesterin. Hat es doch den Ruf, Gefäße zu verstopfen und auslösender Faktor für Herzinfarkte und Gallensteine zu sein. Als essenzieller Bestandteil der Zellmembranen ist Cholesterin jedoch nicht nur mitverantwortlich für ihre Eigenschaften und kommt in riesengroßen Mengen im menschlichen Körper vor. Es ist auch für das Überleben der Zellen absolut notwendig. Prof. Dr. Wolfgang Schamel, Institut für Biologie III der Universität Freiburg und Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) am Universitätsklinikum Freiburg, sowie Prof. Dr. Rolf Schubert, Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Universität Freiburg, konnten außerdem zeigen, dass eine spezifische Immunantwort nur mit Cholesterin funktionieren kann.

Findet ein Krankheitserreger zum ersten Mal den Weg in einen Organismus, so wird er nicht gleich vom Immunsystem eliminiert, sondern kann sich vorerst vermehren. Erst wenn das Bakterium oder das Virus in hoher Konzentration vertreten ist, reagiert der Körper mit einem Angriff, um den Eindringling zu vernichten. Oft ist der betroffene Organismus dann schon richtig krank. Doch an diesem Balance-Akt kommt der Körper nicht vorbei: „Eine T-Zelle muss sich entscheiden, ob sie etwas angreift oder nicht“, erklärt Prof. Dr. Wolfgang Schamel. „Da müssen ganz viele Informationen auch von anderen beteiligten Zellen eingeholt werden, da darf kein Fehler passieren.“ Fährt das Immunsystem zu schnell die Abwehr hoch, besteht die Gefahr, dass fälschlicherweise körpereigene Strukturen zerstört und damit Autoimmunkrankheiten auslöst werden. Daher wartet es, ob es sich wirklich um einen Fremdstoff handelt. Dabei lernt das System, dass der Erreger, auch Antigen, gefährlich ist, und merkt ihn sich ein Leben lang.

Kommt es zu einem zweiten Kontakt mit dem betreffenden Antigen, reagiert der Körper blitzschnell und hochsensibel. Die Gedächtnis-T-Zellen des Immunsystems haben sich den Eindringling gemerkt, binden und erkennen ihn durch ihre T-Zell-Rezeptoren (TCR). Jetzt wehrt sich der Organismus effektiver als beim ersten Mal, und zwar auf drei Arten gleichzeitig: Erstens speichert die Gedächtnis-T-Zelle den Ort ab, von wo der Erreger in den Körper gelangt ist, und wandert dort verstärkt hin, um beim nächsten Mal schon dort zu sein. Zweitens ist die Anzahl der T-Zellen, die für ein bestimmtes Bakterium spezifisch sind, dramatisch erhöht. „Und zusätzlich sind die T-Zellen, die es nun mehr gibt, auch noch wesentlich empfindlicher“, meint Schamel. Dabei wollte er vor allem wissen: Wie erhöht sich eigentlich die Sensitivität der T-Zelle?

Gedächtniszellen lernen durch Clustering der T-Zell-Rezeptoren

In einer naiven Zelle (links) sind die Rezeptoren (blau) auf der Membran einzeln angeordnet. Auf jeden Rezeptor müssen Krankheitserreger (gelb) treffen, um ihn und die Abwehr zu aktivieren. In einer Gedächtniszelle (rechts) fügen Cholesterine (rot) die Rezeptoren zu Clustern zusammen. Trifft ein Krankheitserreger auf einen Cluster, werden alle darin zusammenhängenden Rezeptoren aktiviert. © Prof. Dr. Wolfgang Schamel

Eine naive T-Zelle ist eine ruhende T-Zelle, die noch keinen Antigen-Kontakt hatte. Auf ihrer Zellmembranoberfläche stecken etwa 25.000 TCR einzeln verteilt wie Bäume auf einer Streuobstwiese. In Gedächtnis-T-Zellen fand Schamel eine Vorgruppierung der gleichen Rezeptoren zu mehreren Clustern, ähnlich wie Bäume in kleinen Wäldchen beieinander stehen. Trifft ein Antigen nun auf eine naive T-Zelle, würde nur ein einziger TCR stimuliert werden. Für eine Immunantwort reicht dies jedoch nicht aus. Demnach müssten sehr viele Erreger vorhanden sein, um mehrere Rezeptoren gleichzeitig zu aktivieren und den Schwellenwert zu erreichen, der für die Immunreaktion nötig ist. In Gedächtniszellen kooperieren die TCR miteinander, indem sie sich gegenseitig informieren. Hier reicht ein Antigen, um den gesamten Cluster zu stimulieren. Die Konzentration des Krankheitserregers darf vergleichsweise niedrig sein, da ein Bakterium gleich 20 oder mehr Rezeptoren zu aktivieren vermag. Die Zelle ist jetzt um ein Vielfaches sensitiver für diesen Keim. Ihre Immunantwort erfolgt innerhalb von Minuten, und der Keim hat keine Chance, sich zu vermehren. Die Empfindlichkeit ist allein durch die Aneinanderlagerung der TCR zu Nanoclustern erreicht worden.

Immunbiologe Schamel, der seit vielen Jahren am T-Zell-Rezeptor forscht, wollte verstehen, wie das Gedächtnis des Immunsystems auf molekularer Ebene funktioniert. „Wie reguliert es die Zelle, dass die Rezeptoren in der Art clustern?“, fragte er und machte sich auf die Suche nach einem neuen Protein. Nach vergeblichem Bemühen kam die Idee auf, es könnte sich bei dem verantwortlichen Molekül um einen Bestandteil der Membran handeln, da der TCR in sie eingebettet ist: „Wir dachten, Cholesterin ist ein so prominentes und außergewöhnliches Molekül in den Oberflächenmembranen, das müssen wir ausprobieren“, so der Forscher. Dieser Schritt brachte den überraschenden Erfolg: In Anwesenheit des Lipids Cholesterin sowie des stets daran gebundenen Sphingomyelins konnten die Wissenschaftler um Wolfgang Schamel und Rolf Schubert das Clustering der TCR nachweisen. „Das war aber zunächst gar nicht unsere Vermutung, denn dass Lipide die Aktivität von Proteinen steuern, ist in der Biologie kaum bekannt.“

Künstliche Membranen helfen verstehen

Schamel und Schubert sind Mitglieder am Freiburger Exzellenzcluster BIOSS, dem Zentrum für Biologische Signalstudien, und wählten für ihre Forschung die Herangehensweise der Synthetischen Biologie, ganz im Sinne von BIOSS. Hierbei werden biologische Strukturen nicht zerstört um sie zu analysieren, sondern sie werden künstlich nachgebaut. Dies hilft, die Komplexität organischer Systeme auf ein geringeres Maß zu reduzieren. Zusammen mit seiner Postdoktorandin Dr. Eszter Molnar sowie seinem Kollegen Schubert und dessen Doktoranden Martin Holzer begann Schamel, künstliche Liposomen herzustellen. Das Ziel war es, einzelne TCR in die selbst gebauten Membranen zu integrieren und die Rolle von Cholesterin und Sphingomyelin bei der Clusterformation zu durchleuchten.

Künstliche Liposomen mit TCR. Links: Ungeclusterte Rezeptoren in reiner Phopholipidmembran. Rechts: Die Membran enthält zusätzlich Cholesterin und Sphingomyelin, die Rezeptoren stehen in Clustern. © Prof. Dr. Wolfgang Schamel

Lipide als Hauptbestandteile der Membran formen unter bestimmten Bedingungen ganz von alleine Membranen. Sie besitzen hydrophobe und hydrophile Eigenschaften und bilden in wässriger Lösung kleine Vesikel, um die hydrophoben und gleichzeitig lipophilen Teile gegen das Wasser abzuschirmen. Nach einiger Zeit gelang es Eszter Molnar, einzelne aus Zellen aufgereinigte TCR in die künstlichen Liposomen einzubauen. Gab sie Cholesterin und Sphingomyelin dazu, konnte sie tatsächlich die vermutete Clusterbildung der Rezeptoren beobachten. Die Wissenschaftler konnten dann eine entsprechende Bindestelle für Cholesterin im Transmembranbereich des T-Zell-Rezeptors ausfindig machen. Damit ist Cholesterin nach der Bindung als fester Bestandteil des Clusters zu verstehen. Schlussfolgerung: Die Membranlipidzusammensetzung reguliert den Grad von TCR-Nanoclustering und damit die Sensitivität der T-Zellen.

„Merken im Immunsystem“ bedeutet: erhöhte Synthese von Cholesterin

An echten T-Zellen konnten Schamel und sein Team diesen Fund daraufhin bestätigen. Sie extrahierten Cholesterin aus den Zellen und stellten fest, dass der Cluster wieder in einzelne Rezeptoren zerfällt und die Zellen ihre hohe Sensitivität verlieren.

Interessant ist außerdem, dass eine aktivierte T-Zelle nach Antigenkontakt neben der Immunantwort obendrein ihre eigene Cholesterinproduktion erhöht. Sie sorgt dafür, dass sie als Gedächtniszelle mehr von dem Stoff hat, der den Cluster verursacht, um sich den Eindringling besser merken zu können.

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Lipide sind Fette und fettähnliche Substanzen.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Hydrophile Stoffe sind aufgrund ihrer chemischen Struktur wasseranziehend bzw. wasserlöslich. Meist sind sie gleichzeitig lipophob, lösen sich also schlecht in Fetten oder Ölen.
  • Die Myelinscheide (oder Markscheide) ist eine von speziellen Hüllzellen gebildete Isolierschicht, die die Axone der Nervenzellen umhüllt. Vergleichbar mit der Kunststoffisolierung um elektrische Kupferkabel hat die Myelinscheide eine Schutzfunktion; des Weiteren dient sie der Ernährung des Axons und ermöglicht eine schnellere Übertragung der elektrischen Impulse.
  • In einem Cluster arbeiten Unternehmen – die auch miteinander in Wettbewerb stehen können – mit weiteren Partnern aus Forschung, Wissenschaft und Verbänden in einem Wirtschaftsraum zielbezogen zusammen, um gemeinsam einen höheren Gesamtnutzen zu erzielen. Die Kombination von inhaltlicher und räumlicher Nähe der verschiedenen Akteure entlang der Wertschöpfungskette eröffnet die Möglichkeit, Innovationsprozesse zu implementieren.
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