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Evolution der Regenerationsmechanismen und Stammzellsysteme

Beim ersten Jahres-Symposium des Heidelberger Centre for Organismal Studies (COS) diskutierten die Forscher die Evolution der Regenerationsmechanismen und Stammzellsysteme bei Pflanzen und Tieren. Obwohl sich Stammzellen und der Ursprung der Vielzelligkeit bei beiden Lebensformen unabhängig entwickelt haben, herrschen bei pflanzlichen und tierischen Stammzellsystemen die gleichen Prinzipien.

Das Centre for Organismal Studies (COS) Heidelberg war 2010 aus dem Zusammenschluss des Instituts für Zoologie und des Instituts für Pflanzenwissenschaften der Universität Heidelberg entstanden. Damit wurde die Zielsetzung der Forschung auf den grundlegenden Lebensprozessen über die Grenzen der traditionellen biologischen Teildisziplinen hinweg unterstrichen. Anfang Juli 2012 hat das Centre for Organismal Studies zum ersten Mal das künftig jährlich stattfindende „COS-Symposium“ durchgeführt, auf dem neue Forschungsergebnisse zu fundamentalen molekularen und zellulären Mechanismen von Tieren, Pflanzen und „basalen Lebensformen“ von Heidelberger Wissenschaftlern und geladenen internationalen Experten vorgestellt und diskutiert werden.

Thema des diesjährigen COS-Symposiums war die Evolution der Regenerationsmechanismen und Stammzellsysteme unter dem kaum übersetzbaren Titel „At the Roots of Stemness“. In Vorträgen und Postern wurde dieses Thema an verschiedensten Modellorganismen behandelt und lieferte, wie es der Geschäftsführende Direktor des COS, Professor Dr. Jochen Wittbrodt, in seinem Grußwort ausdrückte, einen Schnappschuss der Diversität biologischer Systeme.

Ermöglicht wurde das Symposium durch die gemeinnützige Klaus Tschira Stiftung. Unterstützung kam aber auch vom Heidelberger Sonderforschungsbereich 873 der Deutschen Forschungsgemeinschaft („Selbsterneuerung und Differenzierung von Stammzellen“) und von der Firma Nikon, die mit dem Nikon Imaging Centre am BioQuant der Universität Heidelberg eine Forschungseinheit zur Entwicklung neuer mikroskopischer Methoden betreibt.

Differenzierung statt Dedifferenzierung bei Pflanzen

Prof. Dr. Elliot Meyerowitz © CalTech

Viele der auf der Tagung vorgestellten Forschungsergebnisse wären ohne die enormen technologischen Fortschritte der modernen Lichtmikroskopie nicht möglich gewesen. Ein eindrucksvolles Beispiel dafür lieferte Professor Dr. Elliot Meyerowitz vom California Institute of Technology in Pasadena in seiner Keynote Lecture, in der er das Schicksal pflanzlicher Stammzellen während der Organentwicklung und Differenzierung mit Hilfe gentechnologisch hergestellter fluoreszierender Genmarker beschrieb. Der renommierte amerikanische Biologe und seine Mitarbeiter untersuchten Kallus-Kulturen des Sprossmeristems der Modellpflanze Arabidopsis. Wie auch Professor Dr. Lohmann, Leiter der Abteilung Stammzellbiologie am COS Heidelberg, gezeigt hatte, enthält das Sprossmeristem, aus dem die oberirdischen Pflanzenteile (Spross, Blätter, Blüten) entstehen, pluripotente Stammzellen, die in eine aus einigen hundert multipotenten Vorläuferzellen gebildete Stammzellnische eingebettet sind (BIOPRO-Artikel „Regulationsnetzwerke pflanzlicher Stammzell-Systeme"). Bei Arabidopsis kann man, wie bei vielen anderen Pflanzen auch, aus kleinen Stückchen der Sprossachse oder der Wurzel ebenso wie aus differenzierten Blättern oder Blütenblättern Zellkulturen herstellen, die als scheinbar undifferenzierte Zellhaufen, sogenannte Kalli (Einzahl: Kallus) wachsen. Bei richtig gewählter Zugabe von Pflanzenhormonen kann ein solcher Kallus ein neues Sprossachsen-Meristem oder ein Wurzel-Meristem ausbilden, aus dem intakte neue Pflanzen heranwachsen können.

Zeichnung des Süßwasserpolypen (von Abraham Trembley, 1744) © R. Hertwig & R. v. Wettstein 1914

Diese Regenerationsfähigkeit wurde bislang allgemein als Beweis der Totipotenz von lebenden Pflanzenzellen (im Gegensatz zu tierischen Zellen) angesehen. Die amerikanischen Forscher konnten aber mit ihren Genmarker-Konstrukten zeigen, dass ein Kallus - unabhängig davon, aus welchem Organ er gewonnen wurde - keineswegs einen undifferenzierten oder entdifferenzierten Zellhaufen darstellt, sondern hoch organisiert ist und ein Genexpressionsmuster wie bestimmte Stammzellen des Wurzelmeristems, sogenannte xpp-Zellen (xylem pole pericycle cells) aufweist. Ein Kallus bildet sich nach diesen Befunden nicht etwa aus allen Zellpopulationen des Ausgangsgewebes, sondern aus adulten Stammzellen mit Genmerkmalen der xpp-Zellen, die in allen Pflanzengeweben um die Gefäße herum vorkommen. Auf dem Vorhandensein solcher adulter Stammzellen beruht nach Meyerowitz das Regenerationsvermögen aus kleinen Gewebestücken der Pflanzen. Was man früher als einen Prozess der Dedifferenzierung angesehen hatte, ist danach in Wirklichkeit eine Differenzierung aus totipotenten oder pluripotenten Stammzellen.

Unsterbliche Nesseltiere

Prof. Dr. Thomas W. Holstein, Direktor, Institut für Zoologie, Universität Heidelberg © Universität Heidelberg

Die von Professor Dr. Thomas Holstein am COS Heidelberg untersuchten Cnidarier (Nesseltiere) wie der Süßwasserpolyp Hydra und die Seeanemone Nematostella zeigen eine den Pflanzen vergleichbare, nahezu unbegrenzte Regenerationsfähigkeit und eine auf asexueller Fortpflanzung beruhende potenzielle Unsterblichkeit. Diese für vielzellige Tiere (Metazoen) erstaunlichen Eigenschaften hatte bereits im 18. Jahrhundert Abraham Trembley in berühmten Experimenten nachgewiesen (BIOPRO-Artikel „Das Genom des Süßwasserpolypen"). Vor über hundert Jahren haben Entwicklungsbiologen gezeigt, dass die Regenerationsfähigkeit auf die sogenannten interstitiellen Zellen zurückzuführen sind, die besonders um die Mundscheibe des Süßwasserpolypen herum vorkommen, aber zur Wanderung im Organismus fähig sind. Es handelt sich dabei um epitheliale Stammzellen, die zwischen den eigentlichen Epithelzellen angesiedelt sind. Sie können sich, wie Holstein und seine Mitarbeiter gezeigt haben, in Nerven-, Drüsen- und Nesselzellen differenzieren. Auch die Keimzellen gehen bei Hydra auf die interstitiellen Stammzellen zurück.

Holstein und seine Mitarbeiter haben gezeigt, dass viele Signalkaskaden, die bei höheren Tieren die Embryonalentwicklung und Differenzierung steuern, auch schon bei dem so einfach strukturierten Süßwasserpolypen vorhanden sind. Dazu gehören der Wnt-Signalweg, der bei Hydra ähnlich komplex ist wie bei der zum Menschen führenden Entwicklungslinie, den Deuterostomiern, während er bei den Protostomiern (zu denen unter anderem die Fadenwürmer, Insekten und Mollusken gehören) vereinfacht ist. Auch BMP (bone morphogenetic protein), notch und hedgehog, die alle zum morphogenetischen Werkzeugkasten der bilateralsymmetrischen Tiere (Bilateria) gehören, sind im Kopfbereich von Hydra bereits vorhanden und sind vermutlich für die Festlegung der oral-aboralen Achse bei den radiärsymmetrischen Cnidariern mit verantwortlich. Die Heidelberger Forscher waren wesentlich an der Entzifferung des Hydra-Genoms beteiligt. Sie verwenden die genomischen Daten nun in Verbindung mit neuartigen funktionalen und proteomischen Ansätzen für eine detaillierte Analyse des regulatorischen Netzwerks, das die Stammzellerneuerung in Hydra kontrolliert. Aus diesen Ergebnissen können, wie Holstein betont, wichtige Erkenntnisse gewonnen werden, sowohl zu den grundlegenden Mechanismen der Stammzellbiologie und der Rolle von äußeren Signalen bei der Festlegung des Schicksals der Einzelzellen und der Zelllinien im Gewebe als auch bei der Zellalterung und der Reprogrammierung und Differenzierung.

Am Ursprung der Vielzelligkeit

Cnidarier stehen im Stammbaum des Lebens an der Basis der Metazoen, noch bevor diese sich in die beiden großen taxonomischen Zweige der Protostomier und Deuterostomier aufspalteten. Stammzellsysteme bei diesen Tiergruppen wurden auf dem COS-Symposium unter anderem von Dr. Bruce Edgar von der ZMBH-DKFZ-Allianz und von Professor Dr. Jochen Wittbrodt, dem Geschäftsführenden Direktor des COS, vorgestellt. Darüber wird an anderer Stelle berichtet.

Der Kalkschwamm Sycandra mit seiner Zellschicht von Choanocyten © Humboldt-Universität Berlin, Zoologische Lehrsammlung

Stammzellsysteme von Schwämmen (Spongi, Porifera), einer noch wesentlich primitiveren Tiergruppe als die Cnidarier, stellte die Japanerin Noriko Funayama, Kyoto University, in seinem Gastvortrag vor. Schwämme sind die einfachsten vielzelligen Tiere überhaupt; sie besitzen keine echten Gewebe und bestehen aus nur wenigen Zelltypen. Ihr praktisch unbegrenztes Regenerationsvermögen wird auf Archaeocyten zurückgeführt, totipotente Stammzellen, die sich in der extrazellulären gallertartigen Matrix des Schwammes (dem Mesohyl) amöboid bewegen können. Anhand der Expression von Stammzell-Genmarkern konnten Funayama und Mitarbeiter zeigen, dass Archaeocyten sich in selbst-erneuernde und differenzierte Zelllinien aufteilen. Aber auch die ganz anders aussehenden Fresszellen der Schwämme, die Choanocyten (Kragengeißelzellen), exprimieren Stammzellgene und können wieder totipotente Keimzellen erzeugen. Beide Zelltypen - Archaeocyten wie auch Choanocyten, sind nach Funayama Stammzellen.

Die Choanocyten haben eine von einem Kragen umgebene Geißel, die einen Wasserstrom für die Aufnahme von Nahrungspartikeln (z.B. Bakterien) erzeugt. Diese Zellen haben so große Ähnlichkeit mit bestimmten Einzellern, den Choanoflagellaten, dass wenig Zweifel an ihrer Verwandtschaft besteht. Es gibt sogar koloniebildende Choanoflagellaten, die so schwammähnlich sind, dass man sie Proterospongia genannt hat; bei ihnen sind die einzelnen Zellen in eine Gallerte, ähnlich dem Mesohyl der Schwämme, eingebettet. Sie stellen ein Modell dar, wie die Evolution des Stammzellsystems vielzelliger Tiere aus derartigen einzelligen Organismen erfolgt sein könnte.

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Genexpression ist der Begriff für die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Keimzellen sind die Geschlechtszellen (Eizellen, Spermien) eines Organismus .
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Arabidopsis thaliana ist der wissenschaftliche Name für die Acker-Schmalwand; diese war im Jahr 2000 die erste Pflanze, deren Genom vollständig bekannt wurde. Aufgrund ihres kleinen Genoms mit 5 Chromosomenpaaren (mit ca. 25 000 Genen) ist sie eine der wichtigsten Modellorganismen der Pflanzengenetik.
  • Zellen, die fähig sind sich zu jedem anderen Zelltyp des Körpers zu differenzieren, werden als pluripotent bezeichnet. Anders als totipotente Zellen können sie aber keinen neuen Organismus bilden.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Eine Zelllinie ist eine dauerhaft etablierte Zellkultur, die sich unter definierten Bedingungen unbegrenzt vermehrt.
  • Oral bedeutet in der Medizin: Aufnahme von Stoffen durch den Mund. Anatomisch bedeutet oral: in Richtung Mund liegend.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Mit Imaging ist meist eine Methode zur Bildgenerierung und -erfassung gemeint.
  • Als Fluoreszenz wird die spontane Emission von Licht bestimmter Wellenlänge nach Anregung eines Moleküls mit Licht einer anderen Wellenlänge bezeichnet.
  • Frühe embryonale Zellen, die sich durch Teilung zu einem vollständig neuen Organismus entwickeln können, werden als totipotent bezeichnet. Totipotenz: „Fähigkeit zur Bildung des Ganzen“. Die genauen molekularen Mechanismen, die die Totipotenz kontrollieren sind derzeit noch unklar.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
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