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Fatale Verwandte: Adipositas und Diabetes

Martin Wabitsch war der erste deutsche Kinderarzt, der Adipositas erforschte und deshalb belächelt wurde. Das ist lange her. Die Lage hat sich gerade in Deutschland ins Gegenteil verkehrt. Immer mehr Bundesbürger leiden an Fettleibigkeit, sind zuckerkrank und von schwerwiegenden Folgeerkrankungen bedroht. Besorgniserregend ist auch die Lage bei Kindern und Jugendlichen, denen in frühen Jahren schon Diabetes mellitus Typ 2 droht.

Hier tickt eine gesundheitsökonomische Zeitbombe, die der Ulmer Forscher mit seiner wachsenden Kollegenschar entschärfen will. Wer stark übergewichtig ist, läuft Gefahr, bereits in jungen Jahren am „Alterszucker“ oder seinen Vorstufen zu erkranken. Das zeigte eine Untersuchung von Wabitsch an über 500 übergewichtigen Kindern und Jugendlichen.

Fettleibigkeit stört früh den Zuckerstoffwechsel

Prof. Dr. Martin Wabitsch, hier mit Ökotrophologin Maleika Fuchs, leitete ein Abnehmprogramm für Kinder, Obeldicks genannt. © Uniklinikum Ulm

Bei ihnen wurde ein Zuckertoleranztest (OGTT) durchgeführt, der die Funktion der insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse überprüft. Wabitschs Fazit: „Der hohe Fettanteil ist eine der Hauptursachen für die Störungen im Glucosestoffwechsel“, vor allem die Fettmasse im Bauchraum. Knapp vier Prozent der untersuchten Kinder wiesen einen erhöhten Nüchtern-Blutzuckerspiegel auf; bei zwei Prozent war der Blutzucker nach Zuckerzufuhr zu hoch und 1,5 Prozent zeigten Kriterien des Diabetes Typ 2. Die Ergebnisse zeigen, dass massives Übergewicht bereits früh im Leben zu einer Störung im Zuckerstoffwechsel führen kann.

Martin Wabitsch, Sektionsleiter für pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie der Ulmer Kinderuniklinik, hat die Adipositasforschung in der deutschen Kinder- und Jugendmedizin aufgebaut, Definitionen vereinheitlicht und Leitlinien für die Prävention entwickelt in der von ihm gegründeten Arbeitsgemeinschaft Adipositas im Kinder- und Jugendalter (AGA). Im Forschungslabor untersuchen Wabitsch und sein Team die Biologie der Fettzelle.

Betroffene können selbst nicht viel gegen Krankheit tun

Noch vor 20 Jahren galten Fettleibige nicht als Kranke, sie wurden stigmatisiert, moralisch verurteilt („selbst schuld“). Die Stigmatisierung dauert an, zu Unrecht, wie Forscher herausgefunden haben: Adipositas ist eine chronische Krankheit, die biologisch reguliert wird. Das heißt: „Der Einzelne kann nur begrenzt dazu beitragen, sein Körpergewicht zu reduzieren.“ Ungleich größeren Anteil an Adipositas haben Gene und Prägung, weiß der 46-jährige Pädiater.

Gene, Prägung und Verhalten

Lange gestillte Kinder haben ein deutlich geringeres Adipositas-Risiko als Kinder, die sehr früh proteinreiche und zuckerreiche Industrie-Nahrung erhalten. Forscher haben den hohen Eiweißgehalt der Industrienahrung als Ursache für das erhöhte Adipositas-Risiko ausgemacht.

Bewiesen ist auch die Prägung im Mutterleib: Rauchende Schwangere verändern die Blutversorgung des Fötus, erzeugen eine Mangelversorgung, die den Stoffwechsel prägt, der bei Fülle viel abspeichert und relativ rasch einen Diabetes oder ein metabolisches Syndrom entwickelt.

Ist der Stoffwechsel einer zuckerkranken Mutter schlecht eingestellt, prägt auch das den Stoffwechsel des Ungeborenen: Er versucht hohe Zuckerspiegel selbst zu regulieren, fährt damit die Insulinproduktion hoch. Diese Kinder sind bei der Geburt entsprechend beleibt. Während die Betazellen des Kindes in der Bauchspeicheldrüse auf Leistung getrimmt werden, sind diese Kinder gleichzeitig auch mangelversorgt, besitzen zwar einen hohen Zuckerspiegel, haben aber auch gewissen Nährstoffmangel – Diabetes wird über Prägung weitergegeben.

Vom bloßen Speicher zum Organ befördert

Wabitschs Arbeitgruppe hat die einzige humane Vorläufer- und Fettzelllinie (SGBS) entwickelt. Unser Bild zeigt ungefärbte ausdifferenzierte Fettzellen nach 20 Tagen in Zellkultur. © Prof. Wabitsch, Unikinderklinik Ulm

Das Fettgewebe hat in der jüngsten Vergangenheit massiv an Bedeutung gewonnen, avancierte vom bloßen Fettproduzenten und -speicher zum endokrinen Organ, das eine große Rolle bei der Regulierung des Energiegleichgewichts spielt. Zu den rund 100 bekannten Sekretionsprodukten der Fettzellen gehören komplexe Proteine, Fettsäuren, Prostaglandine und Steroidhormone, die dort neu gebildet oder verstoffwechselt werden und in die Zirkulation abgegeben werden und als Mitverantwortliche für die Entstehung adipositasassoziierter Erkrankungen wie Diabetes gelten.

Über die ersten Differenzierungsschritte der Fettzelle wissen die Forscher immer noch wenig. Gut verstanden hingegen ist der Weg der Vorläuferfettzelle zur reifen Fettzelle. Nur reife Fettzellen sind zur Sekretion fähig.

Nur reife Zellen können Hormone ausschütten

Vorläuferfettzellen (Präadipozyten) mit gefärbtem Zellkern (DAPI), im Bild links, und Fettzellen mit gefärbtem Zellkern (DAPI) sowie mit Nilrot gefärbte Lipide. © Prof. Martin Wabitsch, Unikinderklinik Ulm

Fettgewebe produziert und speichert Lipide und setzt Fettsäuren bei negativer Energiebilanz frei (Lipolyse), was durch ein komplexes hormonelles Wechselspiel beeinflusst wird. Beide Vorgänge können gleichzeitig ablaufen. Das für die Speicherung wichtigste Hormon ist das anabol wirkende Insulin. Es stimuliert den zellulären Glucosetransport, die Aufnahme weiterer Metabolite und die Synthese von Triglyzeriden und es hemmt die Freisetzung der Fettsäuren ins Blut.

Viele aktuelle Studien versuchen herauszufinden, ob das Organ Fettgewebe selbst durch seine Sekretionsprodukte an der Entstehung von mit Adipositas assoziierten Erkrankungen wie dem Diabetes beteiligt ist. Dahinter steht die Annahme, dass das Fettgewebe über seine Sekretionsprodukte einen regen „Dialog“ mit anderen Organen unterhält.

Insulin ist der Schrittmacher

Schrittmacher der Adipositas ist das Insulin. Ernähren sich Kinder fett- und kohlenhydratreich und zugleich ballaststoffarm (Fast food, zuckerhaltige Getränke), treibt das den Stoffwechsel an, die Betazellen fahren die Insulinproduktion hoch. Da Insulin ein anaboles Hormon ist, wird die zugeführte Energie hocheffizient ausgenutzt und schnellstmöglich vor allem im Fettgewebe abgespeichert. Hinzu kommt, dass Insulin die Fettbildung in den Adipozyten antreibt. In der Kulturschale, erläutert Wabitsch, reicht es diese Zellen mit Zucker zu füttern, denn Fettzellen halten die dafür nötige Synthesemaschinerie vor.

Wer zur Unzeit spart, den bestrafen die Hormone

Fettleibigkeit kann auch durch ein ausgelassenes Frühstück verursacht werden. Der endgültige Beweis steht noch aus, aber die Hinweise verdichten sich. Eine Rolle spielen hungerregulierende Hormone im Magen-Darm-Trakt, die morgens stark ausgeschüttet werden. Fällt das Frühstück aus, überfällt Kinder ein Heißhunger, sie nehmen größere Energiemengen zu sich, was die Appetitsteuerung stört. Die paradoxe Folge: der Abnehmwillige, der diese frühe Mahlzeit auslässt, nimmt über den Tag wahrscheinlich mehr Energie zu sich als mit Frühstück.

Welche der Sekretionsprodukte der Fettzelle stehen unter Diabetes-Verdacht? Den Auslöser haben die Forscher noch nicht entdeckt, wohl aber einzelne Schritte in der Pathophysiologie. Gewiss ist, dass das Fettgewebe diabetes-fördernde Stoffe ausstößt. Wabitsch hält ein Zusammenspiel mehrerer Zellen im Fettgewebe für wahrscheinlich.

Mit Leptin fing alles an

Das Tor zu diesen Fragen stieß das 1994 entdeckte Leptin auf. Dieses von den Fettzellen ausgeschüttete Hormon reguliert das Energiegleichgewicht und meldet dem ZNS die aktuelle Energiemenge. Es reguliert die Insulinsensitivität und ist nach Wabitschs Einschätzung auch an der Entstehung des Diabetes beteiligt.

Patienten mit primärem Leptinmangel (weltweit gibt es davon zwölf) weisen eine Insulinresistenz auf, nach Leptingaben kann diese revidiert werden. Patienten mit Lipoatrophie oder Lipodystrophie weisen einen Leptinmangel auf, was nach Wabitschs Worten zeigt, dass Leptin relevant ist für den Schutz vor Diabetes.

Die Schlechten sind in der Überzahl

Gleiches gilt für Adiponectine, die endokrin wirken, eine Schutzfunktion haben und die Insulinsensitivität verbessern. Die „guten“ Sekrete sind allerdings in der Minderheit, es überwiegen „schlechte“ wie Zytokine, Interleukin 6 und TNF alpha. Man nimmt an, dass nicht Adipozyten, sondern eingewanderte Entzündungszellen diese Stoffe produzieren oder die Adipozyten zur Produktion veranlassen. Auch Vorläuferfettzellen (Präadipozyten) entwickeln sich womöglich zu Immunzellen (Makrophagen).

Klar ist, dass die vom Fettgewebe ausgesandten Stoffe (Adipokine) auf andere Organe einwirken: In der Leber beeinflussen sie die Gluconeogenese, die Glucogenolyse, den Insulinabbau und die Insulinsensitivät. Im Muskel beeinflussen sie die Insulinempfindlichkeit. In der Bauchspeicheldrüse wirken Adipokine auf die Betazellen. Leptin und Adiponectin hemmen deren Apoptose, während ein Abfallprodukt von Adiponectin, freie Fettsäuren, Interleukin-6 sowie TNF-alpha die Aptoptose von Betazellen stimulieren.

Einzelne pathopysiologische Schritte sind bereits verstanden. Gewiss ist, dass einige Sekretionsprodukte der Fettzelle Diabetes fördern. © Prof. Martin Wabitsch, Kinderuniklinik Ulm

Der Dreh an der Regenerationsschraube

Alle acht Jahre Fettzellen erneuert sich jede zweite Fettzelle. Da junge, kleine Adipozyten ein „gutes“ Sekretionsprofil, alte und große aber ein „schlechtes Profil aufweisen, war es nahe liegend, an dieser Regenerationschraube zu drehen. Hier half der Zufall: Man fand heraus, dass ein Diabetes-Medikament aus der Klasse der Thiazolidindione (ein Vertreter ist das Rosiglitazon) nicht nur die Insulinsensitivität beeinflusst, sondern auch für die Differenzierung der Fettzellen verantwortlich ist. Rosiglitazonbehandelte Patienten wiesen eine größere Fettmasse bei verbessertem Diabetes auf. Sie besaßen viele junge Fettzellen, die alten großen waren - vermutet Wabitsch - durch Apoptose verschwunden. Das Fettgewebe als solches sei nicht schlecht, schlussfolgert Wabitsch, wichtig sei vielmehr, dass es gesund ist.

Präparate sollen Sekretionsprofil verbessern

Da eine Adipositas-Prävention nur begrenzt erfolgreich sein kann, braucht es nach Wabitschs Überzeugung Medikamente, die das Fettgewebe gesünder machen. Alle großen Pharmakonzerne forschen an Präparaten, die das Sekretionsprofil der Adipozyten verbessern.

Dem Fett zuleibe rücken lässt sich über eine Erkenntnis, zu der Wabitsch in seiner Doktorarbeit gelangt ist und damit ein Dogma gestürzt hat, wonach Zahl und Volumen der Fettzellen in der Kindheit festgelegt werden. Der Ulmer Fettforscher zeigte, dass Kinder und auch Erwachsene über einen großen Pool an Fettgewebsvorläuferzellen verfügen. Inzwischen nimmt man an, dass sich die Zahl der Fettzellen vermindern lässt, entweder durch Dedifferenzierung, bei der der Fettzelle Fett entzogen wird, oder durch Apoptose.

Quellen und Literatur:
Wabitsch, M./Hauner, H. et al.: Type II diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Caucasian children and adolescents with obesity living in Germany, International Journal of Obesity (2004), 28, 307-313
Moß, A./Wabitsch, M. et al.: Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei deutschen Einschulkindern, in Bundesgesundheitsblatt- Gesundheitsforschung-Gesundheitsschutz 2007, 50: 1424-1431 (doi: 10.1007/s00103-007-0370-z)
Wabitsch, M./Fischer-Posovszky: Grundlagen der Fettgewebsforschung und Adipozytokine, in: Gynäkologische Endokrinologie 2008, 6, S. 6-13.
Fischer-Posovszky, P./Newell, F./Wabitsch, M.: human SGBS Cells – a Unique Tool for Studies of Human Fat Cell Biology, Obesity Facts 2008; 1: 184-189 (DOI: 10.1159/000145784)
Reinehr, T./Holl,RW/ Wabitsch, M.: The German Working Group of Obesity in Childhood and Adolescence (AGA): Improving the Quality of Care for Overweight and Obese Children in Germany, Obesity Facts 2008, 1; Art. 11003 Reinehr
Wabitsch, M./Hauner, H.: Übergewicht und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen, projugend 3/2005, 10-15.

Glossar

  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Interleukine sind Proteine, die als Botenstoffe die Immunantwort stimulieren. Sie regen u. a. die Teilung der B-Lymphozyten an, die für die Produktion von Antikörpern sorgen.
  • Lipide sind Fette und fettähnliche Substanzen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Apoptose ist die Bezeichnung für den programmierten natürlichen Zelltod, der durch den enzymatischen Abbau zelleigener DNA und Proteine gekennzeichnet ist. Die Apoptose kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden. Krebszellen haben die Fähigkeit entwickelt, die Apoptose zu umgehen und können sich weiter teilen.
  • Die Endokrinologie ist ein Teilgebiet der Inneren Medizin, das sich mit Hormondrüsen und ihren in die Blutbahn abgegebenen Produkten, den Hormonen befasst. Die endokrinen Drüsen haben im Gegensatz zu exokrinen Drüsen (z. B. Speichel-, Talgdrüsen) keinen Ausführungsgang.
  • Pädiatrie bedeutet Kinderheilkunde.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Glucose ist ein Monosaccharid (Einfachzucker). Sie kommt als D-Glucose in fast allen süßen Früchten vor und trägt den Trivialnamen Traubenzucker. Glucose bildet den Mittelpunkt des Kohlenhydrat-Stoffwechsels.
  • Fettsäuren sind Carbonsäuren (organische Säuren) die oft aus langen, unverzweigten Kohlenstoffketten bestehen. Sie können entweder gesättigt oder ungesättigt sein und sind Bestandteil von Fetten und Ölen.
  • Der Metabolismus oder auch Stoffwechsel umfasst Aufnahme, Transport, biochemische Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen in einem Organismus. Diese Vorgänge dienen sowohl dem Aufbau der Körpersubstanz als auch der Energiegewinnung. Die beiden gegensätzlichen Vorgänge des Metabolismus werden Anabolismus (aufbauende Vorgänge) und Katabolismus (abbauende Vorgänge) genannt. Viele Enzyme können sowohl katabol als auch anabol wirken, jedoch arbeiten solche Enzyme innerhalb eines biochemischen Weges in der Zelle (z.B. Glykolyse und Gluconeogenese) nicht in beiden Richtungen zugleich.
  • Zytokine sind regulatorisch wirkende Proteine oder Glykoproteine. Sie sind verantwortlich für das Wachstum und die Differenzierung von Körperzellen und dienen auch ihrer Kommunikation untereinander, so zum Beispiel bei Immunreaktionen. Zu den Zytokinen gehören Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren, koloniestimulierende Faktoren und Chemokine.
  • Adipositas beschreibt eine krankhafte Ansammlung von übermäßig viel Fettgewebe im Körper. Sie wird durch falsche Ernährung, zu wenig Bewegung sowie durch eine genetische Vorbelastung ausgelöst. Folge können z.B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Altersdiabetes sein. Diese Krankheit kann mit einer langjährigen ausgewogenen Diät bekämpft werden.
  • Als anabole Prozesse bezeichnet man Prozesse, bei denen zum Beispiel Glucose, Stärke und Fette aus einfachen Molekülen aufgebaut werden. Zum Aufbau wird Energie in Form von ATP verbraucht. Es ist das Gegenstück zum Katabolismus, bei dem es zum Abbau dieser Nahrungsstoffe unter Energiegewinn kommt. Anabolismus und Katabolismus sind beides Vorgänge des Metabolismus (Stoffwechsel).
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