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Glykovirologie: Mit Zuckermolekülen gegen Infektionen

Damit ein Virus krank machen kann, muss es zunächst einmal ins Innere einer Zelle gelangen. Dies gelingt vielen dieser infektiösen Partikel über Zuckermoleküle – Glykane, die vom Virus als Eintrittsstellen verwendet werden. Wie ein solcher Glykan-vermittelter Infektionsvorgang aber im Detail abläuft, ist noch weitgehend unbekannt. Dies soll sich nun ändern: An der Universität Tübingen und fünf weiteren Standorten hat die DFG eine gemeinsame Arbeitsgruppe eingerichtet, die ab sofort die Interaktion zwischen Viren und Glykanen auf dem noch sehr neuen Feld der Glykovirologie erforschen soll. „VIROCARB: Glycans Controlling Non-Enveloped Virus Infections” heißt das Projekt, in dem langfristig auch Glykan-basierte, antivirale Moleküle zur Therapie von Infektionen entwickelt werden sollen.

Schematische Darstellung eines Virus, das an eine Zelle andockt. Die Glykane der Zielzelle werden dabei als Eintrittsstellen verwendet. © Stehle

Das Forschungsfeld der Glykovirologie ist so neu, dass der Begriff in der Öffentlichkeit noch weitgehend unbekannt ist. Diese Disziplin der Molekularbiologie hat es sich zum Ziel gesetzt, die Interaktion zwischen Viren und Glykanen zu charakterisieren und aufzuklären. Glykane sind komplexe, langkettige Zucker, die auf der Oberfläche aller Zellen in den unterschiedlichsten Formen und Größen zu finden sind und zum Beispiel an der Kommunikation zwischen Zellen oder der Vermittlung von Signalen bei der Immunantwort beteiligt sind. Aber auch die meisten Viren nutzen die Zuckerstrukturen als Eintrittsstellen in die Zelle, indem sie zunächst dort andocken und dann die Zellmembran durchwandern. Wie dieser Vorgang genau funktioniert, ist noch weitgehend unbekannt.

Daher hat die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) nun die gemeinsame Forschergruppe „VIROCARB: Glycans Controlling Non-Enveloped Virus Infections (FOR 2327)“ eingerichtet, die es sich zum Ziel gesetzt hat, die Rolle von Glykanen bei Virusinfektionen und die Interaktionen zwischen Zuckerstrukturen und ausgewählten Viren aufzuklären.

Glossar

  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Pathogenität ist die Fähigkeit, eine Krankheit zu verursachen. Man unterscheidet zwischen human-, tier- und pflanzenpathogenen Erregern, die eine Krankheit spezifisch bei Mensch, Tier oder Pflanze hervorrufen.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Magnetresonanztomografie (MRT) oder auch Kernspintomografie ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Die MRT beruht auf der Nutzung magnetischer Felder und erlaubt die Erzeugung sehr genauer Schnittbilder des menschlichen Körpers.
  • Glycane ist gleichbedeutend mit Polysaccharid (Mehrfachzucker).
  • Die Massenspektrometrie ist ein Verfahren zur Messung des Masse-zu-Ladung-Verhältnisses eines Teilchens. Bei biologischen Fragestellungen werden meist Proteine massenspektrometisch untersucht.

Sprecher von VIROCARB ist Prof. Dr. Thilo Stehle, Direktor des Interfakultären Instituts für Biochemie (IFIB) der Universität Tübingen, der mit seinem Wissenschaftlerteam einen der Erreger untersuchen wird. Neben der Tübinger Arbeitsgruppe sind auch Forscher der Universitäten Düsseldorf, Heidelberg, Lübeck, Münster sowie des Heinrich-Pette-Instituts Hamburg an dem ehrgeizigen Projekt beteiligt. Das Projekt wird zunächst für die nächsten drei Jahre mit insgesamt ca. drei Millionen Euro gefördert.

Zuckermolekül als Tür zur Zelle

„Zuckermoleküle spielen bei einer Virusinfektion eine ganz wichtige Rolle“, erklärt Stehle. „Aber es gibt auf den Zellen sehr viele davon, und man weiß derzeit noch ganz wenig darüber, wie die Bindung des Virus an diese Eintrittsstellen funktioniert. Beispielsweise gibt es viele Viren, die von einem Organismus zum anderen springen können. Diese wirtsspezifische Anpassung funktioniert oft über die Erkennung der Zuckermoleküle. Ein bekanntes Beispiel für diesen sogenannten Tropismus ist das Influenzavirus, das jedes Jahr aus Asien kommt und von Vögeln auf den Menschen überspringen kann. Das Virus macht dazu einen Switch, wie wir es nennen, das heißt, es ändert seine Glykanspezifität.“

Die Forschergruppe "VIROCARB" wird die atomaren Strukturen und Glykan-Bindungseigenschaften von Polyomaviren untersuchen (li: Prof. Dr. Thilo Stehle) © Universität Tübingen

Um die Vorgänge, die bei der Infektion eine Rolle spielen, verstehen zu können, möchte die standortübergreifende Forschergruppe zunächst einmal herausfinden, welche der Zuckermoleküle überhaupt erkannt werden. Dazu haben die Wissenschaftler drei medizinisch relevante Viren ausgewählt, die gleichzeitig einfach zu studieren sein sollten. Kriterien waren außerdem, dass diese unbehüllt und damit relativ klein und von einfacher Struktur sein sollten. Die Wahl fiel auf das Norovirus, das Papillomavirus und das Polyomavirus.

„Für das Norovirus, das schwere Magen-Darm-Erkrankung verursacht und so infektiös ist, dass nur 18 Viruspartikel für eine Ansteckung ausreichen, gibt es aktuell noch keine Therapie, nur die Empfehlung, ausreichend Wasser zu trinken – es wird von den Kollegen in Lübeck untersucht“, sagt Stehle. „Für das zweite, das Papillomavirus, gibt es zwar einen Impfstoff; dieser ist aber nicht ganz unproblematisch, die Infektionsweise wird noch wenig verstanden und das Virus ist wichtig. Hierzu werden die Untersuchungen weitgehend in Münster stattfinden. Und mit dem Polyomavirus werden wir uns in Tübingen beschäftigen: Dieser Erreger hat verschiedene Vertreter. Manche davon sind sehr pathogen und können vor allem bei immungeschwächten Patienten lebensgefährliche Infektionen hervorrufen, beispielsweise die Gehirnerkrankung Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie oder das Merkelzell-Karzinom, eine Hautkrebserkrankung, bei der die Lebenserwartung nur noch wenige Monate beträgt. Und es gibt derzeit noch keinerlei Therapiemöglichkeiten.“

Innovative Techniken ermöglichen das Projekt

Dreidimensionale schematische Darstellung eines Virus. © Stehle

Alle Viren, die von den Forschern untersucht werden, nutzen Zuckermoleküle, um an die zu infizierende Zelle ihrer Wahl anzudocken. Den genauen molekularen Vorgang wollen die Wissenschaftler in den nächsten Jahren aufklären. Dabei sind viele Forschungsfragen zu klären: Beispielsweise möchte man sich mit der Erkennungsspezifität befassen, also herausfinden, welche Strukturen das Virus erkennt, wie man diesen Vorgang blockieren könnte und was für Konsequenzen dies für die Pathogene hat. Außerdem soll untersucht werden, was der Erreger nach der Bindung an die Zuckerstruktur macht, und wie er letzten Endes in die Zelle gelangt. „Wir wollten das Projekt starten, weil uns gerade jetzt viele neue Techniken zur Verfügung stehen, um solche Dinge zu untersuchen“, so der VIROCARB-Sprecher, der demnächst auch das Amt des Prodekans für Forschung seiner Fakultät übernehmen wird.

Der Chemiker Prof. Dr. Thilo Stehle ist Direktor des Interfakultären Instituts für Biochemie der Universität Tübingen und Sprecher der Forschergruppe VIROCARB. © Universität Tübingen

Eine der neuen Techniken ist das Glycan-Array-Screening, mit dem man die Bindungseigenschaften sehr vieler Zucker an ein Virus auf einmal testen kann. Außerdem stehen neue Methoden der Kernspinresonanzspektroskopie zur Verfügung, mit denen die Forscher untersuchen wollen, welche Zuckermoleküle in Lösung an bestimmte Atome binden. Hinzu kommen neue Techniken der Massenspektrometrie und generelle strukturaufklärende Methoden. „Dies ist eine Mischung aus sehr innovativen Techniken, die jetzt alle bereit dazu sind, ein solch großes Projekt anzugehen“, sagt der Tübinger Professor. „Deshalb auch die ungewöhnlich vielen beteiligten Standorte. Aber das war nicht anders machbar, weil wir die besondere Expertise brauchen, die es nur am jeweiligen Standort gibt.“

Die Wissenschaftler in Tübingen sind beispielsweise auf die Aufklärung dreidimensionaler Strukturen in atomarer Auflösung spezialisiert. Für die Kommunikation der Forscher untereinander sollen regelmäßige virtuelle Besprechungen und Videokonferenzen stattfinden. Auch die Laborbücher werden auf einem eigenen Server hinterlegt, der von Düsseldorf aus betreut wird und eigens für diesen Datenaustausch entwickelt wurde. Auf die Rohdaten hat jeder beteiligte Wissenschaftler Zugriff. Und es wurde eine eigene Internetseite unter www.virocarb.de geschaffen. Zudem wird ein gezielter Doktorandenaustausch stattfinden, bei dem die Nachwuchsforscher Gelegenheit haben, Expertise und Geräte der anderen Forschungseinrichtungen während jeweils drei Monaten für ihre Arbeiten zu nutzen. Auch soll einmal pro Jahr eine eigene Doktorandenkonferenz stattfinden. „Wir wollen alles tun, damit die Interaktion möglichst gut läuft“, sagt Stehle.

Glykan-basierte Moleküle als Medikamente

Langfristiges Ziel der VIROCARB-Forscher ist es, mithilfe der Erkenntnisse Glykan-basierte antivirale Moleküle zur Therapie von Infektionen zu entwickeln. Solche Moleküle, die den Rezeptoren auf der Zelloberfläche ähneln, in Lösung verabreicht, würden vom Virus gerne gebunden werden, um dieses damit zu neutralisieren und zu blockieren, bevor es infektiös werden kann. „Wichtig wird dabei sein, dass man das Medikament möglichst früh einnimmt, damit es als erste Verteidigungsstrategie wirken kann“, erklärt Stehle. Und er ergänzt: „Dazu müssen wir aber erst einmal wissen, wie Viren überhaupt an solche Moleküle binden. Bisher war die Glykovirologie ein eher schwieriges Feld. Aber jetzt mit den neuen Techniken sehen wir uns in der Lage, das zu bearbeiten.“

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/glykovirologie-mit-zuckermolekuelen-gegen-infektionen/?prn=1