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HeLa, ein menschlicher Bauplan in der Petrischale

Wissenschaftler vom EMBL haben erstmals das Genom von HeLa-Zellen, der am weitesten verbreiteten menschlichen Zelllinie, sequenziert. Sie zeigten, dass das HeLa-Genom durch Chromothripsis und andere Aberrationen im Vergleich zum normalen Humangenom tiefgreifend verändert ist. Manchen Evolutionsforschern zufolge zeigt HeLa die Entstehung eines neuen, an Zellkulturbedingungen angepassten menschlichen Bauplans.

Henrietta Lacks (1920-1951); mehr als 60 Jahre nach ihrem Tod leben ihre Zellen in unzähligen Laboratorien weiter. © The Baltimore Sun

HeLa-Zellen stammen von Proben ab, die 1951 von einem äußerst aggressiven Gebärmutterhalskrebs der Amerikanerin Henrietta Lacks entnommen worden waren. Die Patientin verstarb acht Monate später, aber ihre Tumorzellen leben in Zellkultur heute noch in unzähligen Laboratorien weiter. Sie sind die am häufigsten verwendeten und am weitesten verbreiteten menschlichen Zelllinien überhaupt. Seit Jahrzehnten werden HeLa-Zellen als brauchbare und leicht handhabbare Modellsysteme für die Erforschung der Humanbiologie und der Krankheiten des Menschen eingesetzt; davon zeugen mehr als 60.000 wissenschaftliche Publikationen. HeLa-Zellen wurden unter anderem verwendet bei der Entwicklung des ersten Polio-Impfstoffs durch Jonas Salk Anfang der 1950er Jahre, und sie spielten eine zentrale Rolle bei der Entdeckung der Papillomviren als Ursache des Gebärmutterhalskrebses durch Harald zur Hausen, für die er 2008 den Nobelpreis erhielt. Auch die Funktion der Chromosomen-Telomere und der Telomerase (Nobelpreis 2011 an Elizabeth Blackburn, Carol Greider und Jack Szostak) wurde an HeLa-Zellen aufgeklärt. Sie dienen sowohl in der akademischen als auch der industriellen Forschung weithin als Standardinstrument für Untersuchungen zur Biologie des Menschen. In den neueren molekulargenetischen Experimenten nahm man dabei als Bezugssystem in der Regel das menschliche Genom, wie es durch das Humangenomprojekt bekannt ist.

Genomisches Chaos

Dr. Lars Steinmetz, Joint Head of Unit and Senior Scientist, Genome Biology, EMBL. © EMBL

Dass viele Krebszellen in ihrer genetischen Ausstattung stark von normalen menschlichen Zellen abweichen können, weiß man seit langem. Das gilt erst recht für HeLa-Zellen, von denen bekannt war, dass es zu etlichen Chromosomen-Verdopplungen und anderen Aberrationen gekommen war. Zudem haben in den sechzig Jahren, die sie in Zellkultur gehalten werden, viele Mutationen stattgefunden, die zur Aufspaltung in viele Sub-Zelllinien führten, die zum Teil erheblich voneinander differieren. Das ganze Ausmaß der Veränderungen zeigte sich aber erst jetzt, nachdem Wissenschaftler des Europäischen Molekularbiologischen Laboratoriums (EMBL) in Heidelberg das Genom einer HeLa-Zelllinie in hoher Auflösung erstmals vollständig sequenziert haben. Die im März 2013 publizierte Studie „unterstreicht wie wichtig es ist, die abnormen Eigenschaften von HeLa-Zellen bei der experimentellen Planung und Analyse in Betracht zu ziehen“, erklärte Lars Steinmetz, der Leiter des Projektes. Die Ergebnisse können dazu führen, die Verwendung von HeLa-Zellen als Modell für die menschliche Biologie wesentlich zu verbessern.

Die genetische Komplexität der HeLa-Zellen im Vergleich zum „Normalgenom“ hat die EMBL-Forscher selbst überrascht. Neben dem Auftreten einzelner Chromosomen in Mehrfachkopien (Aneuploidie), fanden sie zahllose Strukturvariationen wie Chromosomenbrüche und Neuanordnungen der Fragmente in anderer Reihenfolge, Vervielfältigungen und Verluste von Chromosomenbruchstücken und einzelnen Genen. Diese umfangreichen Rearrangements im Genom sind Hinweise darauf, dass bei der untersuchten HeLa-Zelllinie Chromothripsis stattgefunden hatte, ein chaotisches Auseinanderbrechen eines Chromosoms in viele Bruchstücke, die dann irgendwie wieder zusammengefügt werden. Das bei zwei bis drei Prozent aller Krebsarten vorkommende Phänomen der Chromothripsis ist erst vor kurzem entdeckt worden (s. Link oben rechts: „Krebsauslösende Strukturvariationen des Genoms“). Außer der DNA-Sequenz hat die Arbeitsgruppe um Steinmetz auch die Genexpressionsprofile der HeLa-Zellen analysiert. Sie fanden, dass sich mehrere wichtige Signalwege, darunter diejenigen für den Zellzyklus und DNA-Reparatur, in ihrer Expression wesentlich von normalen menschlichen Zellen unterscheiden.

HeLa-Zellen in Zellkultur; Aufnahme mit dem Phasenkontrastmikroskop. © Wellcome Trust

Steinmetz betonte, dass ihre Analysen keine Schlussfolgerungen auf das Genom von Henrietta Lacks oder den Tumor, an dem sie verstorben war, zulassen. Erstens haben die EMBL-Forscher einen Subtyp von HeLa-Zellen untersucht, der seit Jahrzehnten im Labor gehalten wird; er hat sich dort fortlaufend geteilt und dabei Mutationen und andere Veränderungen erfahren. Die Zellen sind mit Sicherheit heute sehr verschieden von denen, die 1951 entnommen wurden. Zweitens handelte es sich bei diesem Gebärmutterkrebs wie bei allen Krebsarten um eine Krankheit des Genoms, das heißt, dass die DNA der Krebszellen sich meist stark von der DNA des Patienten selbst unterscheidet. Ohne genetische Information über den ursprünglichen Tumor (die nicht existiert) ist es nicht möglich zu sagen, welche Teile des jetzt sequenzierten Genoms von Mrs. Lacks, von ihrem Krebs oder von Anpassungen an die Laborbedingungen herrühren. Der Zweck der jetzigen Studie liegt darin, den Forschern, die HeLa-Zellen verwenden, eine brauchbarere Grundlage für ihre Experimente zu geben, als es die DNA-Sequenzen aus dem Humangenomprojekt sind.

Eine neue ans Labor angepasste Spezies?

Zellen des „übertragbaren venerischen Tumors des Hundes“ (CTVT oder Sticker-Sarkom). © GNU-Lizenz Joel Mills 2007

Der amerikanische Evolutionstheoretiker Leigh Van Valen schlug 1991 vor, HeLa als eine vom Menschen abgeleitete, neu entstandene Spezies aufzufassen – gewissermaßen einen einzelligen, an spezielle Zellkulturbedingungen angepassten menschlichen Bauplan. Van Valen gab dieser Spezies sogar einen eigenen wissenschaftlichen Namen (Helacyon gartleri), der allerdings kaum jemals benutzt worden ist. Als Hauptargumente für seine bizarr anmutende These führte er an: Chromosomale Inkompatibilität zwischen HeLa-Zellen und Menschen, das heißt HeLa hat in ihrem Karyotyp ihre eigene, von normalen Menschenzellen abgetrennte Individualität. Dieser Karyotyp ist zwar flexibel und variabel, bleibt aber innerhalb bestimmter Grenzen stabil. HeLa hat ihre eigene, definierte ökologische Nische. Die Zellen sind sogar imstande, wie er ironisch anmerkte, sich über die von ihren menschlichen Züchtern auferlegten Grenzen hinweg zu erhalten und auszubreiten, und sie besitzen anscheinend potenzielle Unsterblichkeit. Van Valen spielte damit auf Fälle an, in denen Forscher, die an bestimmten Zelllinien zu arbeiten glaubten, nachträglich feststellen mussten, dass ihre Untersuchungsobjekte von HeLa-Zellen überwachsen waren.

Auch wenn sich Van Valen’s Konzept nicht durchsetzen konnte und von den meisten Biologen abgelehnt oder auch gar nicht zur Kenntnis genommen wird, ist es nicht so abwegig, wie manche glauben mögen. Für Evolutionsbiologen wäre HeLa nicht der erste Fall für die plötzliche Entstehung eines völlig veränderten Bauplans unter extremen Umweltbedingungen (siehe Textbox).

Die meisten Fälle von dramatisch veränderten Bauplänen innerhalb einer wohl definierten Organismengruppe oder Art können als Anpassungen an parasitische Lebensweisen oder krebsartige Entartungen angesehen werde. Das bekannteste Beispiel, mit dem sich schon Darwin lange beschäftigt hatte, dürften die Wurzelkrebse (Rhizocephala) sein. Sie gehören zu der Krebstiergruppe der Rankenfüßer (Cirripedia) und sind Verwandte der freilebenden Seepocken und Entenmuscheln, die aber als Parasiten wie ein Pilzgeflecht den Körper ihres Wirts, einer Krabbe durchziehen.

Ein besser mit HeLa vergleichbares Beispiel ist das Sticker-Sarkom, der „übertragbare venerische Tumor des Hundes“ (CTVT: „Canine Transmissable Venereal Tumor“). Das ist ein ansteckender Krebs von Hunden, der durch Geschlechtskontakt, aber auch durch Lecken und Beißen an den vom Tumor befallenen Stellen übertragen wird. Dabei handelt es sich aber nicht um die Übertragung infektiöser Agenzien, wie zum Beispiel humane Papillomviren (HPV), die Körperzellen des neuen Wirts transformieren und dadurch Gebärmutterhalskrebs verursachen können. Bei CTVT werden die Krebszellen selbst übertragen. Genetische Analysen an erkrankten, nicht miteinander verwandten Hunden auf verschiedenen Kontinenten haben gezeigt, dass alle Krebszellen fast identisch und klonalen Ursprungs sind: Sie gehen auf eine einzige Hundezelle zurück, die irgendwann vor vermutlich mehreren hundert Jahren zur Krebszelle transformiert worden ist und sich seitdem als Hunde-Krebszelllinie über die ganze Welt verbreitet hat. Nicht zu Unrecht hat man CTVT als einen vom Hund selbst abstammenden bösartigen Parasiten des Hundes bezeichnet. Um einen ähnlichen Fall scheint es sich bei DFTD („Devil Facial Tumour Disease“) zu handeln, einem Krebs des tasmanischen Beutelteufels, bei dem ebenfalls die Krebszellen selbst durch Bisse übertragen werden. Die Krankheit wurde erstmals 1996 gefunden, hat sich sehr schnell ausgebreitet und droht heute die letzten Populationen dieses größten noch existierenden Raubbeutlers zu vernichten.

Auch wenn es heute nicht mehr nachweisbar ist, kann man vermuten, dass die Aggressivität des Tumors, der den frühen Tod von Henrietta Lacks verursachte, mit der auch nach Tausenden von Zellteilungen in der Petrischale ungebrochenen Vitalität der HeLa-Zellen im Zusammenhang steht. Darin ähneln sie einer anderen viel verwendeten Zelllinie, den CHO-Zellen („Chinese Hamster Ovary Cells“), ohne die man sich heute eine Produktion von Biopharmazeutika kaum vorstellen kann. Die CHO-Zellen in den Laboratorien der Pharma-Industrie der ganzen Welt gehen alle auf das Ovar eines einzige chinesischen Zwerghamsterweibchens im Jahr 1957 zurück (s. Link oben rechts: "Zellkulturtechnik: Hamsterzellen und die Herstellung von Biopharmazeutika"). Wenn das Genom des Hamsters und seiner CHO-Zellen sequenziert worden ist (was sicher nicht mehr lange dauern wird), wird man vielleicht auch im Vergleich mit dem HeLa-Genom Hinweise für die Ursachen dieser ungewöhnlichen Vitalität finden.

Publikation:
Landry J, Pyl PT, Rausch T, Zichner T, Tekkedil MM, Stütz AM, Jauch A, Aiyar RS, Pau G, Delhomme N, Gagneur J, Korbel JO, Huber W, Steinmetz LM: The genomic and transcriptomic landscape of a HeLa cell line. G3: Genes, Genomes and Genetics, Online-Vorab-Publikation, 11. März 2013 – DOI: 10.1534/g3.113005777

Glossar

  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Genexpression ist der Begriff für die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • a) DNA-Sequenzierung ist eine Methode zur Entschlüsselung der Erbinformation durch Ermittlung der Basenabfolge. b) Protein-Sequenzierung ist eine Methode zur Ermittlung der Aminosäurenabfolge.
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Transformation ist die natürliche Fähigkeit mancher Bakterienarten, freie DNA aus der Umgebung durch ihre Zellwand hindurch aufzunehmen. In der Gentechnik wird die Transformation häufig dazu benutzt, um rekombinante Plasmide, z. B. in E. coli, einzuschleusen. Hierbei handelt es sich um eine modifizierte Form der natürlichen Transformation.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Biopharmaka sind Arzneimittel, die mit Hilfe von biologischen Systemen hergestellt werden.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Eine Zelllinie ist eine dauerhaft etablierte Zellkultur, die sich unter definierten Bedingungen unbegrenzt vermehrt.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Ein Sarkom ist ein bösartiger Tumor des Stützgewebes (Bindegewebe, Knochen, Knorpel, Muskel, Fettgewebe). Sarkome sind dabei viel seltener als Karzinome (Tumore des Deckgewebes) und machen nur etwa 1% aller malignen Erkrankungen beim Menschen aus.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • HeLa ist eine sehr bekannte Zelllinie, die aus Zellen von Henrietta Lacks entstand.
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