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Herzmuskelzelle 1.0 und 2.0 - zwei epigenetische Programme in einer Zelle

Alle Zellen eines Organismus müssen sich während der Entwicklung und des Wachstums an wandelnde Anforderungen anpassen - so auch die Muskelzellen eines Herzens. Dabei spielen das Größenwachstum sowie auch epigenetische Faktoren eine Rolle, die die Genexpression verschiedener Gene modulieren. Die Rolle der Epigenetik bei der Krebsentstehung ist seit einiger Zeit im Fokus der Forschung. Welche Rolle jedoch spielen epigenetische Einflüsse in der Herzentwicklung? Prof. Dr. Lutz Hein vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg forscht an der Reifung der Herzmuskelzelle und daran beteiligten epigenetischen Programmen, auch um die Entstehung von Herzerkrankungen besser zu verstehen.

Das Herz ist das erste Organ, das sich bei der Embryonalentwicklung bildet. Es muss von der frühesten Stunde in der fünften Schwangerschaftswoche bis in das hohe Alter kontinuierlich schlagen. Die vergleichsweise großen Herzmuskelzellen entwickeln sich aus Vorläuferzellen, die anfänglich, wenn das Organ sehr stark wächst, noch die Fähigkeit zur Teilung besitzen. Schon rasch nach der Geburt verlieren die meisten Herzmuskelzellen diese Fähigkeit und müssen sich auf anderem Weg an wechselnde physiologische Gegebenheiten anpassen. Sie verlieren also einen wichtigen Reparaturmechanismus, der in anderen Körpergeweben lebenslang aufrechterhalten wird. „Nach einem Infarkt können nur wenige Herzzellen durch Zellteilung regenerieren“, erklärt Prof. Dr. Lutz Hein der Universität Freiburg, „die meisten Zellen müssen sich nach einer Erkrankung anders adaptieren und Schädigungen ausmerzen. Das stellt konzeptionell für die Zelle eine ganz besondere Herausforderung dar: Reparatur während des Schlagens“. Auch wenn Herzinfarkte dank medizinischer Fortschritte heute wesentlich besser überlebt werden, so leiden doch viele Patienten an chronischer Herzinsuffizienz als Folge eines Infarktes oder einer Bluthochdruckerkrankung. Für bessere Therapien sind laut Hein grundlegende Konzepte nötig. Sein Wunsch: Zu verstehen, wie die Herzmuskelzelle im Kern funktioniert und wie sie regeneriert.

In der Entwicklung durchlaufen Herzmuskelzellen einen Reifungsprozess (oben), der von der DNA epigenetisch gesteuert wird (unten). Im Verlauf werden Methylgruppen (CH3) von der DNA entfernt, um Transkriptionsfaktoren (TF) den Zugang und das Ablesen der Gene zu ermöglichen. Bei Herzinsuffizienz wird das pathologische Wachstum durch Proteine gesteuert, die die DNA-Methylierung erkennen (z.B. MeCP2). © Prof. Dr. Lutz Hein, Universität Freiburg.

Epigenetik beeinflusst Funktion

Alle verschiedenen Zelltypen unseres Körpers besitzen die gleiche DNA. „Eine Immunzelle wählt daraus jedoch ein anderes Programm als eine Leberzelle“, weiß Hein, „sie schlägt ein anderes Kapitel in diesem Buch auf.“ So gibt es Bereiche, die nur momentan nicht von Interesse sind. Welche Bereiche jeweils aktiv sind, wird auch beeinflusst durch Faktoren, die dicht bei der DNA liegen, etwa durch Histonmodifikation und DNA-Methylierung. Diese epigenetischen Faktoren, die die Aktivität eines Gens und damit die Funktion einer Zelle festlegen, sind stark in den wissenschaftlichen Fokus gerückt. Welche Rolle die Epigenetik bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz spielt, ist bisher nur zum Teil bekannt. Ein Herz schlägt vor der Geburt unter anderen Sauerstoff- und Nahrungsbedingungen als danach. Der Übergang vom prä- zum postnatalen Leben erfordert Anpassungen, die das Organwachstum gleichzeitig zur optimalen Kontraktionsfunktion ermöglichen. Die Energie gewinnt die Zelle vorgeburtlich aus Glucose, später vor allem aus Fettsäuren. Daraus ergeben sich unterschiedliche Aufgaben an die Herzmuskelzelle, die sie mit der Aktivierung verschiedener epigenetischer Programme bewältigt. Ein umgestellter Stoffwechsel erzeugt andere Metaboliten und es werden andere Komponenten in den kontraktilen Zellapparat aus Aktin- und Myosinfilamenten eingebaut.
Unterschiedliche Proteinzusammensetzung der Kontraktionsfasern einer Herzmuskelzelle vor und nach der Geburt zum Zweck einer optimalen Anpassung des Herzens an die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen. Die bis zur Geburt verwendeten Proteine (links) werden durch DNA-Methylierung ihrer Gene nach der Geburt abgeschaltet (rot). Die an diese Stelle tretenden Proteine (blau) werden nach der Geburt durch Demethylierung der DNA angeschaltet. © Prof. Dr. Lutz Hein, Universität Freiburg.

DNA-Methylierung als dynamischer Prozess

Hein analysiert mit seiner Arbeitsgruppe diesen Wechsel im Kontraktionsapparat. Die Suche nach einem Schalter, der bei der Geburt umgelegt wird, ergab: Nicht die Geburt selbst ist der Prozess und bei manchen kommt es früher und bei anderen später zu diesen Veränderungen. Um dies zu verstehen, konzentrierte sich der Pharmakologe auf die Schaltzentrale der Zelle, den Kern. Mit einer von Hein entwickelten Methode ist es gelungen, aus Gewebe von Mausherzen nur die Zellkerne der Herzmuskelzellen zu isolieren und eine Karte des Epigenoms zu erstellen. Der Schwerpunkt der Forschung lag zunächst auf der Methylierung der DNA, einem der wichtigsten Mechanismen der Epigenetik zur Regulierung von Genaktivität. So konnten die Forscher große Abschnitte auf der DNA finden, die im Lauf der Entwicklung und Reifung einer Herzmuskelzelle unterschiedlich methyliert sind. Sind bestimmte Gene an ihrer Promotorregion mit einer Methylgruppe versehen, ist das Ablesen dieses Gens erschwert und es kommt in der Regel nicht zur RNA- und Proteinsynthese - das Gen ist abgeschaltet. Hein drückt es anschaulich aus: „Die Gene müssen geputzt werden, damit sie funktionieren.“ Die Wissenschaftler erkannten, dass die Demethylierung im Laufe der Entwicklung der Herzmuskelzellen von neugeborenen hin zu adulten Mäusen immer mehr zunimmt. „Nach der Geburt wird die DNA-Methylierung entfernt, damit unser reifes Herz seinen Führerschein bekommt“, erklärt Hein. Die Folge ist, dass Isoformen der pränatalen Proteine gebildet werden, die eine ähnlich Aufgabe haben, aber metabolisch etwas anders wirken. Gleichzeitig gehen die fetalen Proteine in ihrer Expression zurück und die entsprechenden Gene gewinnen DNA-Methylierungen hinzu. Die mRNAs zu diesen Protein-Isoformen konnte Hein bereits aufspüren. "Es gibt also eine Herzmuskelzelle 1.0 und 2.0", sagt er amüsiert.

Rolle der Methyltransferasen

Die aus Herzbiopsien präparierten Zellkerne werden durch fluoreszierende Antikörper im Zellkern-Gemisch markiert und mittels Sortierung aufgereinigt. Daraus werden DNA und RNA isoliert und durch Sequenzierung analysiert. © Prof. Dr. Lutz Hein, Universität Freiburg

Experimentell konnte Hein im Mausmodell zwei Enzyme, die die Methylierung der Gene für die fetalen Proteine vermitteln, ausschalten. Er sah, dass tatsächlich zwei Isoformen der Herzmuskelproteine parallel vorhanden sind, wenn die Methylierung verhindert wurde. „Bei gehemmter Methylierung bleiben fetale Muskelgene zumindest teilweise angeschaltet“, berichtet der Pharmakologe, „durch dieses Modell können wir die Kausalität zwischen Methylierung und Genexpression beim Abschalten des fetalen Programms beweisen.“ Er fahndet noch nach den molekularen Faktoren, die die adulten Gene durch Entfernung der Methylierung aktivieren.

Bemerkenswert ist, dass sich das epigenetische Programm auch in Herzmuskelzellen erkrankter Herzen ändert, etwa bei Herzinsuffizienz. Ein Marker der Herzerkrankung ist, dass wieder Proteine exprimiert werden, die noch nicht die volle Kraft haben und damit an der Leistungsminderung des Organs beteiligt sind. Hein nennt das die Rückkehr zum fetalen Genprogramm, wobei an Erklärungen noch getüftelt wird. Möglicherweise ist es für die Herzmuskelzelle von Vorteil, unter Belastung wieder andere Isoformen der Proteine zu bilden. Dafür entfernt sie jedoch nicht die Methylierung, sondern reguliert ein Leseprotein, das die Methylierung erkennt und so die Expression nachfolgender Gene beeinflusst, mal rauf und mal runter. „Das erlaubt der Zelle ein Feintuning, das kurzfristig ist, während die Methylierung selbst, der langfristige Schalter, bestehen bleibt“, so Hein. In Mausmodellen für das Leseprotein MeCP2 konnten Hein und sein Team diese Annahme der plastischen Situation stützen.

Bei der Herzinsuffizienz findet ein enormes Größenwachstum der Zellen statt, wie es in Neugeborenen zu sehen ist. Das Herz muss die erhöhte Belastung irgendwie bewältigen und setzt auf Größe. Geht es dem Herzen besser, kann diese Veränderung wieder rückgängig gemacht werden.
Wie nun diese Ergebnisse die frühe Diagnostik für Herzkranke bereichern können, überlegen die Forscher bereits. Sie haben eine Methode entwickelt, die aus kleinsten gefrorenen Gewebeproben die Herzmuskelzellen heraussortiert und mithilfe von Sonden und Antikörpern die gesamte Methylierung kartiert. Die Vision dabei ist, immer kleinere Biopsien zu analysieren. „Das wird uns sicher noch einige Zeit in Atem halten“, meint Hein.

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