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Immunsystem entdeckt Schimmelpilze anhand von Oberflächenstrukturen

Als Bestandteil von Luft-Aerosolen werden Schimmelpilzsporen ständig eingeatmet. Für gesunde Menschen stellt das in der Regel keine Gefahr dar. Je nach Menge und Dauer der Exposition können sie aber auch Lungenerkrankungen und Allergien bedingen oder zu diesen beitragen. In ihren Arbeiten zur immunstimulatorischen Kapazität von Pilzsporen haben sich Dr. Mardas Daneshian und sein Team an der Uni Konstanz mit der Interaktion des Immunsystems mit den Pilzsporen unter anderem anhand der Beschreibung eines In-vitro-Lungenmodells befasst.

Dr. Mardas Daneshian forscht an der Universität Konstanz. © Friedrich Ströbele

Zu den ältesten Organismen auf der Erde zählend leisten Schimmelpilze als Verrottungsorganismen einen wichtigen Beitrag zum globalen Stoffkreislauf. Die Existenz von Pilzen wird anhand von Untersuchungen an Fossilien auf etwa drei Milliarden Jahre rückdatiert. Pilze und speziell Schimmelpilze sind auf Abbau toter, organischer Materialien spezialisiert und spielen als Destruenten eine zentrale Rolle im globalen Ökosystem. „Man schätzt die Zahl der Schimmelpilzarten auf etwa 250.000 und nur die wenigsten sind auf Besiedlung von Tier und Mensch spezialisiert“, erklärt Dr. Mardas Daneshian, der am Lehrstuhl für Biochemische Pharmakologie seit 2002 an einem Projekt zur Untersuchung der immunstimulatorischen Kapazität von Pilzsporen mitgewirkt hat. Wie er berichtet, machen Pilzinfektionen etwa „10 Prozent aller Blutinfektionen“ aus. Im deutschsprachigen Raum werden Pilzinfektionen (Mykosen) als „Krankheit der Kranken“ bezeichnet, d.h. es gibt prädestinierende Faktoren wie z.B. Anämie, Leukämie oder Diabetes, die eine Besiedlung des menschlichen Organismus begünstigen.

Schimmelpilze als Allergieauslöser

Eingeatmete Schimmelpilzsporen stellen insbesondere für abwehrgeschwächte Menschen eine Gefahr für die Atemwege dar. Jedoch sind auch gesunde Menschen von Lungenerkrankungen durch Pilze nicht komplett ausgenommen. „Wenn durch frühere Lungeninfekte Kavitäten und Narbengewebe entstanden sind, können diese durch Pilze besiedelt werden. Das prominenteste Krankheitsbild diesbezüglich ist das in der Lunge oder in den Nasennebenhöhlen auftretende Aspergillom (Schimmelpilzinfektion), was durch das Myzelknäuel eines Aspergillus zustande kommt, zu Bluthusten bzw. blutigem Schleim führt und chirurgisch entfernt werden muss“, sagt Dr. Mardas Daneshian.

Gleichzeitig sind Schimmelpilze aber auch als Allergieauslöser bekannt. Für nicht immungeschwächte Menschen kann die Exposition gegenüber Schimmelpilzsporen und Bestandteilen zur Belastung werden, indem es zu Allergien der Typen I, III und IV kommt. „Zurzeit sind 30 pilzliche Strukturen als hochpotente Allergene beschreiben, und etwa 60 Prozent der Atopiker mit Neigung zu Überempfindlichkeitsreaktionen reagieren auf Schimmelpilzallergene sowie 5 Prozent der 24- bis 29-jährigen Nicht-Atopiker“, konstatiert Daneshian.

Sucht nach Ansatzpunkten für neue Therapeutika gegen schimmelpilzbedingte Atemwegserkrankungen - der Konstanzer Wissenschaftler Dr. Mardas Daneshian © Friedrich Ströbele

Zu den schimmelpilzbedingten allergischen Symptomen zählen Konjunktivitis (tränende Augen), Rhinitis (laufende Nase), Asthma (Atemwegsverengung und Luftnot) sowie allergische Alveolitis. „Heute weiß man von einer ganzen Reihe arbeitplatzassoziierter Krankheitsbilder, die auch als Kombination von Allergien der Typen III und IV verstanden werden, dass diese meist mit einer dauernden Exposition gegenüber einer höchst schimmelpilzbelasteten Umgebung zusammenhängen“, sagt Dr. Mardas Daneshian. Zu diesen als Exogenallergische Alveolitis (EAA, Hypersensitivitätspneumonie) zusammengefassten Krankheiten gehören unter anderem die Farmerlunge, die Käsewäscherkrankheit, die Vogelhalterlunge, die Holzarbeiterlunge oder die Obstbauerlunge.

Systematische Untersuchungen über eine kritische Menge, die eingeatmet werden muss, um Atemwegserkrankungen auszulösen, gibt es sehr wenige. „Für Patienten mit Immunschwäche gilt generell, eine mikrobielle Belastung zu vermeiden, denn hier kann die Exposition gegenüber sehr wenigen Mikroorganismen zu einer Infektion führen“, merkt der Konstanzer Wissenschaftler an. Auch für Allergiker gilt, dass eine geringe Belastung zur Auslösung der Symptome führt. Bei den Krankheitsbildern der Exogenallergischen Alveolitis und des „Organic Dust Toxic Syndrome“ wurden laut Dr. Mardas Daneshian eine dauernde arbeitsplatzassoziierte Belastung mit einer Million bis einer Milliarde koloniebildenden Einheiten (KBE) pro Kubikmeter Luft als triggernde Bedingungen beschrieben. „Im Vergleich dazu findet man an einem Sommertag in der Außenluft etwa 10.000-100.000 KBE / Kubikmeter, und ein Kubikmeter Luft wird im Ruhezustand in ca. 2,5 Stunden umgesetzt“, so der Biologe.

Fokus auf Makrophagen in Lungenbläschen

Um mögliche Ansatzpunkte für neue Therapeutika gegen unter anderem schimmelpilzbedingte Atemwegserkrankungen zu finden, haben Dr. Mardas Daneshian und sein Team in ihrem Forschungsprojekt das Zusammenspiel zwischen Schimmelpilzen und dem Immunsystem unter die Lupe genommen. Im Vordergrund standen hierbei insbesondere die Charakterisierung der immunstimulatorischen Oberflächenstruktur der Pilzsporen sowie die Beschreibung der Rolle von Rezeptoren auf Immunzellen der Lunge, um ein besseres Verständnis für Entzündungsreaktionen in der Lunge zu erhalten. Hierzu arbeiteten die Konstanzer Forscher mit einem humanen Vollblutmodell für die Erkundung der Immunstimulation durch die Sporen. Auf der anderen Seite haben sich die Wissenschaftler mit der Etablierung und Beschreibung eines In-vitro-Lungenmodells beschäftigt, das ein Co-Kultur-Modell aus zwei Zelllinien darstellt, welche Makrophagen und Epithelzellen der Lungenbläschen repräsentieren. Insgesamt wurde die Botenstoffausschüttung auf Stimulation mit Sporen von insgesamt 44 verschiedenen Schimmelpilzarten untersucht.

Pilze modulieren Immunsystem

Für die Rezeptoranalysen wurden Alveolarmakrophagen sowie auch Knochenmarkszellen und Blutzellen von Mäusen, denen durch genetische Modifikation bestimmte Rezeptoren fehlten, herangezogen. Sie wurden hinsichtlich ihres Reaktionsvermögens Botenstoffe auf die Stimulation mit den Sporen auszuschütten untersucht und mit entsprechenden Zellen normaler Mäuse verglichen. Dies gab der Arbeitsgruppe den Hinweis, ob bestimmte Rezeptoren für die Erkennung der Sporen durch das Immunsystem notwendig waren oder nicht. „Wir konnten hierbei zeigen, dass die Erkennung aller untersuchter Schimmelpilzsporen abhängig von dem Oberflächenrezeptor Toll-like-Rezeptor 2 (TLR-2) ist und dass fast alle Pilze das Immunsystem hinsichtlich der Stimulation von anti-entzündlichen Botenstoffen modulieren“, so Dr. Mardas Daneshian.

Die Immunantwort auf die Pilze gestaltete sich homogen, was die Ausschüttung von pro-entzündlichen Botenstoffen anging. „Es liegt nahe, dass die pro-entzündlichen Botenstoffe auf die Erkennung von pilzlichen Strukturen zurückzuführen ist, die sich sehr ähneln, und dass die Ausschüttung anti-entzündlicher Botenstoffe aktiv durch den Pilz stimuliert wird“, so Daneshian.

Gemeinsamkeiten mit Bakterien

Die Untersuchungen der Aktivitäten brachten Parallelen zwischen Schimmelpilzen und Bakterien zum Vorschein, was die Schaltung immunstimulatorischer Vorgänge betrifft. Ähnlich wie gramnegative und grampositive Bakterien tragen die Pilze gemeinsame Oberflächenstrukturen. „Höhere Organismen haben im Laufe ihrer Entwicklungsgeschichte gelernt, diese Strukturen zu erkennen und als Signal für eine Immunantwort im Sinne einer Entzündungsreaktion zu deuten“, sagt Dr. Mardas Daneshian. Eingeleitet wird diese Reaktion durch die pro-entzündlichen Botenstoffe, die die Immunzellen nach der Erkennung ausschütten. Da auf die Stimulation mit Schimmelpilzsporen hin das Muster der pro-entzündlichen Botenstoffe vergleichbar ist, folgerten die Forscher, dass auch Pilze solche unveränderlichen Strukturen auf ihrer Oberflächen tragen.

Im Zuge der Arbeiten wurden durch den Einsatz von Enzymen Zuckerketten von den Schimmelpilzoberflächen getrennt. Dabei führten die Sporen mit erheblich weniger Zuckermolekülen auf der Oberfläche zu einer signifikant stärkeren Immunantwort. „Das lässt die Vermutung zu, dass pilzliche Oberflächenzucker mitunter für den Pilz auch den Sinn erfüllen, die immunaktiven Strukturen vor der Immunerkennung zu maskieren“, folgert Dr. Mardas Daneshian.

Für die Erforschung der immunstimulatorischen Kapazität der Schimmelpilze wurden die Konstanzer Forscher in der Vergangenheit von der Landesbausparkasse Baden-Württemberg in Verbindung mit der Stiftung „Umwelt und Wohnen an der Universität Konstanz“ mit dem Umweltpreis 2006 honoriert. In Zukunft wird Dr. Mardas Daneshian seinen Fokus hauptsächlich auf das Gebiet von Tierversuch-Ersatzmethoden verlagern.

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