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Immunzellen werden im Alzheimer-Gehirn umprogrammiert

Eine wirksame Therapie für die Alzheimer-Erkrankung gibt es bislang nicht. Seit Kurzem verfolgen Wissenschaftler jedoch einen innovativen Ansatz zur Entwicklung von Therapeutika: Immunzellen, die für die Entsorgung der Alzheimer-typischen Proteinablagerungen genutzt werden könnten. Dr. Jonas Neher vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung der Universität Tübingen hat mit seinem Forscherteam getestet, ob der Austausch von gehirnspezifischen Immunzellen gegen frische, aktivere Zellen wirksam ist. Zwar mit negativem Ergebnis – die Forscher hoffen jedoch, dass ein zusätzlicher Stimulus die Zellen doch dazu aktivieren kann, gegen die Ablagerungen im Gehirn vorzugehen.

Die Zahl der Menschen, die im Jahr 2015 weltweit an Alzheimer-Demenz erkrankt sind, wird auf rund 46 Millionen geschätzt – mit der Prognose, dass sich diese Zahl alle kommenden 20 Jahre verdoppeln wird. Die Alzheimer-Demenz ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der bestimmte Proteine unlösliche Ablagerungen – sogenannte Beta-Amyloid-Plaques (Aβ-Plaques) – im Gehirn der Betroffenen bilden und die Nervenzellen dort zum Absterben bringen. Dadurch nimmt im Lauf der Zeit die Gehirnmasse ab und typische Symptome wie die zunehmende Verschlechterung der Gedächtnisleistung oder Verhaltensauffälligkeiten sind die Folge. Von der Erkrankung sind fast ausschließlich ältere Menschen betroffen. Es gibt jedoch auch jüngere Patienten, deren Erkrankung meist auf erbliche Veränderungen zurückgeht. Die Krankheit ist bis heute unheilbar, obwohl seit Jahren schon mit Hochdruck an Therapiemöglichkeiten geforscht wird.

Glossar

  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Gentechnik ist ein Sammelbegriff für verschiedene molekularbiologische Techniken. Sie ermöglicht, DNA-Stücke unterschiedlicher Herkunft neu zu kombinieren, in geeigneten Wirtszellen zu vermehren und zu exprimieren.
  • Plaque im biologischen Sinn ist der klare Bereich in einem Bakterienrasen, der durch Infektion mit lytischen Bakteriophagen hervorgerufen wird.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Die Neurowissenschaften sind ein Sammelbegriff für Disziplinen der Biologie, Psychologie und Medizin, die sich mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Nervensystemen befassen und die Störungen und Krankheiten dieser Systeme untersuchen.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Demenz ist eine neuronale Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit des Gehirns kommt. Betroffen sind vor allem das Kurzzeitgedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und die Motorik. Nur bei einigen Formen verändert sich auch die Persönlichkeitsstruktur.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • Neurodegenerative Erkrankungen sind Erkrankungen des Nervensystems, die auf dem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen beruhen. Oft sind diese Krankheiten erblich bedingt oder haben zumindest eine erbliche Komponente. Beispiele sind: Alzheimer, Parkinson, Chorea Huntington oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).

Immunzellen als therapeutische Option

Dr. Jonas Neher leitet die Forschungsgruppe für Experimentelle Neuroimmunologie am Tübinger Hertie-Institut für klinische Hirnforschung. © Universität Tübingen

Am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung der Universität Tübingen und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen beschäftigen sich Dr. Jonas Neher und sein Forscherteam schon seit einiger Zeit mit neuroimmunologischen Ansätzen für die Behandlung der Alzheimer-Demenz – genauer mit der Frage, ob Immunzellen eine therapeutische Option zur Behandlung sein könnten. Ausgangspunkt der Arbeiten waren Hinweise, dass genetische Veränderungen, die das Immunsystem beeinflussen, das Risiko für das Auftreten der Alzheimer-Erkrankung erhöhen und dass die Immunzellen aufgrund des Alterungsprozesses im Alzheimer-Gehirn mit der Zeit funktionsuntüchtig werden könnten. Im erkrankten Gehirn sammeln sich die Immunzellen zwar um die Plaques herum an, scheinen aber nicht effizient gegen die Ablagerungen vorzugehen. „Daraus entstand die Frage, ob es möglicherweise eine therapeutische Option wäre, die alten Immunzellen im Gehirn durch neue, aktivere zu ersetzen", erklärt Neher.

Um dies zu testen, benutzten die Tübinger Neurowissenschaftler Modelle gentechnisch veränderter Mäuse mit den folgenden wesentlichen Krankheitsmerkmalen: unlösliche Proteinablagerungen im Gehirn und der Immunreaktion auf diese Ablagerungen, die durch die Ansammlung von Immunzellen um die Plaques gekennzeichnet ist. Diese Alzheimer-Mäuse wurden anschließend mit Mäusen gekreuzt, deren hirnansässige Immunzellen spezifisch abgetötet werden können. In den Tieren, wo dies geschehen war, konnten die Tübinger Forscher sehen, dass innerhalb weniger Wochen wieder automatisch Immunzellen vom Blut ins Gehirn wanderten. „Die frischen Immunzellen verteilen sich ähnlich wie die alten Zellen über das ganze Gehirn; überraschenderweise wanderten sie jedoch zunächst nicht zu den Plaques. Im Laufe der Zeit verändern sich die Zellen unter dem Einfluss des umgebenden Gewebes in gleicher Weise wie ihre Vorgänger und lagern sich schließlich um die Plaques herum an", beschreibt Neher seine Beobachtungen. „Wir haben natürlich gehofft, dass die neuen Zellen aus dem Blut positive Effekte haben und gegen die Plaques vorgehen. Aber leider konnten wir nicht beobachten, dass sich die Pathologie im Alzheimer-Gehirn verbessert hat." Das Ergebnis dämpft also zunächst die Erwartungen: Der einfache Austausch von Immunzellen im Alzheimer-Gehirn kann die Ablagerungen nicht rückgängig machen.*

Umgebung ausschlaggebend für Immunfunktion

Hirnschnitt einer "Alzheimer-Maus", bei dem die Plaques rot und die Immunzellen schwarz gefärbt sind. Die Immunzellen haben sich um die Plaques herum angelagert. © Universität Tübingen

„Dies ist zwar ein negatives Ergebnis, bringt uns aber die wichtige Erkenntnis, dass die Umgebung im Gehirn ausschlaggebend für die Immunfunktion ist und eine wichtige Rolle für die Funktion der Immunzellen spielt", so der Tübinger Hirnforscher. Und er fügt hinzu: „Wir vermuten also, dass die Pathologie im Gehirn von Alzheimer-Patienten die Immunzellen dort so beeinflusst, dass sie ihre Funktion nicht mehr erbringen können – und nicht umgekehrt die Immunzellen einfach ihre Funktion verlieren. Die Immunzellen werden anscheinend im Gehirn umprogrammiert." Das gleiche Phänomen wurde kürzlich von anderen Forschergruppen auch bei inneren Organen beobachtet: Immunzellen, die aus dem Blut in das betreffende Organ transplantiert wurden, verloren dort ihre ursprünglichen charakteristischen Merkmale und passten sich an das jeweilige Gewebe an.

Was die Wissenschaftler in diesem Zusammenhang auch interessiert, ist die Frage, inwiefern eine Entzündung, die im Rest des Körpers stattfindet, auch das Gehirn beeinflusst. Denn es ist aufgrund von Patientenstudien bekannt, dass Infektionen den Krankheitsverlauf erschweren können: „Die Immunzellen im Gehirn reagieren in jedem Fall auf eine Entzündung, auch wenn sie irgendwo anders im Körper abläuft. Da die Immunzellen im Alzheimer-Gehirn jedoch verändert sind, muss dies natürlich Auswirkungen haben." Deshalb wollen die Forscher nun versuchen, die Immunzellen so zu verändern, dass sie therapeutisch wirksam sind. Aus epidemiologischen Patientenstudien gibt es zudem Hinweise, dass die Pathologie der Erkrankung umso schwerer ist, je mehr infektiöse Ereignisse im Körper der Betroffenen im Lauf des Lebens stattgefunden haben.

Zusätzlicher Stimulus für Immunzellen

In einem nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler nun versuchen, die Immunzellen zusätzlich zu stimulieren: „Wir werden nun testen, ob die Zellen durch zusätzliche Anreize ihre Funktion behalten und gegen die Plaques vorgehen können", erklärt Neher. Dazu könnte man zum Beispiel immunstimulierende Mittel über das Blut applizieren. „Das ist vergleichbar mit einer Impfung gegen die Alzheimer-Krankheit, die derzeit getestet wird. Hierbei wird ein Antikörper gegen die Amyloid-Plaques verabreicht, der Störfaktor dann erkannt und möglicherweise samt der Plaques von den Immunzellen aufgefressen." Kollegen Nehers am Tübinger Hertie-Institut arbeiten mit an den entsprechenden klinischen Studien, die derzeit laufen. Und – so der Hirnforscher – die kürzlich präsentierten, vorläufigen Ergebnisse der Pharmafirmen machen vorsichtige Hoffnung.

* Originalpublikation:

Nicholas H. Varvel, Stefan A. Grathwohl, Karoline Degenhardt, Claudia Resch, Andrea Bosch, Mathias Jucker, and Jonas J. Neher: "Replacement of brain-resident myeloid cells does not alter cerebral amyloid-β deposition in mouse models of Alzheimer's disease." Journal of Experimental Medicine. Online-Vorabveröffentlichung am 12. Oktober 2015: http://jem.rupress.org/content/early/2015/10/06/jem.20150478.full

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/immunzellen-werden-im-alzheimer-gehirn-umprogrammiert/