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Jetzt müssen die Killerzellen nur noch in der Leber überleben

Den Körper zu schützen, nachdem das Virus die Abwehrlinien des Körpers durchbrochen und eine chronische Infektion etabliert hat, ist keine leichte Aufgabe. Sie wird noch schwieriger im Fall von viralen Hepatitis-Erregern, die die immunologisch auf Toleranz-Induktion programmierte Leber befallen. Die Ulmer Jörg Reimann (Mediziner) und Reinhold Schirmbeck (Biologe) entwickeln T-Zell-vermittelte therapeutische Vakzinestrategien, um chronische Virusinfektionen der Leber zu unterdrücken. Ihr Ansatz führt sie in das unwegsame Gelände immunologischer Grundprinzipien von Regulation und Dominanz.

Im transgenen Mausmodell versuchen beide Forscher, das komplexe Regelwerk des menschlichen Abwehrsystems zu verstehen, um über CD8 T-Zellen nicht nur die Immuntoleranz zu überwinden, sondern eine Antwort auszulösen, die permanenten Schutz vor Hepatitis-Erregern verspricht. Dass ihr Unterfangen nicht unmöglich ist, zeigen die seltenen Fälle von spontaner Heilung chronischer, viraler Leberinfektionen. Diese spontanen Remissionen sind nicht das Werk von Zufällen, sind beide Wissenschaftler überzeugt. Hinter dieses Geheimnis zu kommen, treibt die beiden an und gibt ihnen die Zuversicht, nicht einem Gespenst nachzujagen.

Das Problem der verschiedenen Gestalt

Damit Antigene von T-Zellen erkannt werden können, müssen sie zuvor aufbereitet und auf die vom MHC (Major Histocompatibility Complex) kodierten Klasse-I- und Klasse-II-Rezeptoren auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Diese haben einen extrem variablen Polymorphismus. Über den MHC-Klasse-I-Weg werden befallene und entartete Zellen, die körperfremde Proteine herstellen, gezielt von den (CD8) T-Killerzellen identifiziert und anschließend eliminiert. Diese MHC-Membranproteine sind von zentraler Bedeutung in der spezifischen Aktivierung von T-Zellen.

Das extrem verschiedene Repertoire dieser zytotoxischen CD8 T-Lymphozyten ist so selektioniert, dass diese aggressiven Killerzellen in der Regel mit ihrem antigenspezifischen T-Zell-Rezeptor nicht an Zellen binden, die ein Peptid körpereigener Proteine präsentieren. Diese Selbsttoleranz schützt den Körper vor autoaggressiven Angriffen des eigenen Immunsystems. Ist aber eine Zelle beispielsweise mit Viren befallen oder von Mutationen betroffen und exprimiert neuartige, das heißt fremde/unbekannte Antigene, werden diese Peptide als Teil der MHC-Klasse-I-Komplexes präsentiert und zytotoxische T-Lymphozyten aktiviert, die die betroffenen Zellen vernichten.

Sehr individualistische Immunantworten

Das Hepatitis-B-Virus befällt ein immunologisch höchst delikates Organ. © NCI

Warum die Erreger der viralen Hepatitiden die körpereigene Abwehr häufig überlisten und eine anhaltende Infektion etablieren können, versucht das Forscherteam herauszufinden. Hierfür werden vakzineinduzierte T-Zellen unter verschiedensten Bedingungen in einem transgenen Mausmodell (in dem ausgewählte Antigene hepatotroper Viren oder komplette, replizierende virale Genome selektiv in der Leber exprimiert werden) in vivo restimuliert.

Infolge der MHC-eingeschränkten Peptidpräsentation, die T-Zellen spezifisch aktiviert, muss für jeden MHC Haplotyp (z.B. H-2d, H-2b) ein Spektrum antigener Peptide, die T-Zellen spezifisch aktivieren können, kartiert werden. Dies erschwert die Charakterisierung der T-Zellen im Menschen, da jedes Immunsystem im Fall eines viralen Angriffs sehr individuell reagiert. Die körpereigene Abwehr pickt sich jeweils ein bestimmtes Antigen-Bruchstück (Epitop) heraus. Diese Selektion nehmen sogenannte HLA (humane Leukozyten-Antigene)-Moleküle vor. Jeder Mensch exprimiert drei bis sechs verschiedene HLA-Moleküle. Diese binden an das passende Epitop, präsentieren es auf der Zelloberfläche und stimulieren dadurch CD8 T-Zellen. Die Bindung von Epitopen an MHC Klasse I Moleküle, können sehr individualistische Immunantworten erzeugen. „Da sind wir leider erst ganz am Anfang“, sagt Reinhold Schirmbeck. Bislang gibt es nur wenige humanisierte Maussysteme, die humane Klasse-I-Moleküle exprimieren wie zum Beispiel HLA A2, das die Hälfte der europäischen Bevölkerung besitzt.

Eine wichtige Beobachtung der Gruppe war, dass nur T-Zellen mit Spezifität für wenige der identifizierten ‚Epitope’ eine protektive, antivirale T-Zell-Immunität vermitteln können. Maßgeschneiderte Epitope in die Modelltiere zu transferieren, ist für die Forscher kein Problem. Schwieriger gestaltet sich schon die Antwort auf die Frage, welches Epitop den größten (immunologischen) Erfolg garantiert? Grundsätzlich sind Viren wie das HBV aber ziemlich groß. Ebenso groß ist die Zahl der Möglichkeit zu präsentierender Epitope, die leicht in den siebenstelligen Bereich kommen.

Immunundominanz und Effekthascherei

Verwickelte Immundominanz: Zellen mit dem MHC Typ A können fünf Epitope (A1 – A5) präsentieren. Nicht alle Epitope sind simultan aktiv und wirken antiviral. Die Analyse der antiviralen T-Zell-Antwort in MHC-A-Tieren zeigt, dass es normalerweise nur eine ‚immundominante’ Antwort gegen A1 während der Infektion gibt; die Antworten gegen die ‚subdominanten‘ Epitope A2-A5 können nicht detektiert werden. Erst die Deletion von Epitop A1 macht die ‚subdominanten Epitope A2 und A3 (aber nicht A4 und A5) für die T-Zellen sichtbar. Es bedarf der Deletion der Epitope A1, A2 und A3, um T-Zellen spezifisch für die Epitope A4 und A5 zu generieren. Nur einige ausgewählte Epitope können T-Zellen spezifisch aktivieren. Die Hierarchie potenziell interessanter Epitope wird erst durch ein maßgeschneidertes virales Antigen deutlich. © Prof.es Schirmbeck/Reimann/Uniklinikum Ulm

Die Ulmer Forscher haben mit dem nur unzureichend erforschten Phänomen der Immundominanz zu tun. Wie sie herausgefunden haben, sorgt zwar das dominante Epitop für eine tolle immunologische Antwort, bleibt indessen aber ohne biologische Wirkung, anders als Epitope auf einer darunter liegenden zweiten, subdominant genannten Ebene.

Diese subdominanten und nicht die dominanten Epitope erzeugen möglicherweise die gewünschte immunologische Wirkung. Dazu ist es jedoch nötig, die „effekthascherischen“ dominanten Epitope zu entfernen, damit die zuvor unterdrückten subdominanten Epitope ihre Wirkung entfalten können. Was die Epitope zu dominanten oder subdominanten macht und welche MHC Klasse-I-Moleküle in diese regulierenden Prozesse eingebunden sind, ist nach wie vor unklar. Im Mausmodell bekommen Jörg Reimann und Reinhold Schirmbeck allmählich eine Vorstellung der molekularen Grundlage des Phänomens.

Und dann auch noch die Leber…

Wechselwirkungen zwischen der Antigen-päsentierenden Leberzelle und CD8 T-Zellen: (1) Virusinfizierte Zellen präsentieren virale Epitope über MHC Klasse-I-Moleküle auf der Zelloberfläche. Diese Komplexe werden spezifisch von CD8 T-Zellen erkannt. (2) Kostimulatorische und/oder (3) koinhibitorische Ligand/Rezeptor-Wechselwirkungen vermitteln zusätzliche Signale, die die Viabilität und Funktionalität der CD8 T-Zellen beeinflussen. © Prof.es Schirmbeck/Reimann/Uniklinikum Ulm

Als ob die Interaktionen von Virus und CD8 T-Zellen nicht verwickelt genug wären, erschwert das immunologisch heikle Organ der Leber die Forschung der beiden Ulmer. Hat der Hepatitis-Erreger die Leber befallen, beginnt die Leber mit den T-Zellen zu kommunizieren, was für diese meist tödlich endet. Schirmbeck und Reimann haben es hier mit einer neuerlichen Regulationswelle von kostimulatorischen und koinhibitorischen Molekülen der Leberzelle zu tun.

Mit therapeutischen Ansätzen versuchen die beiden Forscher, das Gleichgewicht zugunsten der T-Zellen zu verschieben, sei es durch Reduzierung der Antigenfracht in der Leber, sei es durch Interferon- und antivirale Therapien, die den T-Zellen dauerhafte Vorteile verschaffen, um eine stabile Immunität zu erreichen.

Regulatorzellen machen T-Zellen das Leben in der Leber schwer

Die Methoden der Vakzinierung (DNA-Vakzine, rekombinante Viren, Peptidvakzine) haben Reimann und Schirmbeck erfolgreich gelöst. Im Tiermodell ist es ihnen auch gelungen, immundominante und subdominante Epitope zu definieren und die T-Zellen entsprechend zu ’tunen’, damit sie in das Zielorgan gelangen, die Interferon-Produktion lokal hochzufahren und die Virusreplikation damit zu reduzieren. Bislang gelang dies dem Forscherduo nur für die Dauer einer Woche. Regulatorzellen vom angeborenen Immunsystem, vermutet Jörg Reimann, machen den T-Zellen in der Leber das Leben schwer, sorgen dafür, dass das spezifische Immunsystem nach wenigen Tagen bereits an Wirkkraft einbüßt.
Nachdem die beiden Forscher die Regulationsebenen definiert haben, können sie die richtigen Fragen stellen: Wie und wo muss in den Regulationsprozess des Erkennens sowohl der T-Zelle als auch der Leberzelle eingegriffen werden, woher und von welchem Molekül kommt das Signal, das die T-Zellen ausschaltet, sie funktionell eliminiert. Reimann und Schirmbeck hoffen, dieses Signal mit Boost-Immunisierungsstrategien ‚aufzufangen’.

Um diese Regulationsmechanismen zu entschlüsseln, bedarf es der Basisbiologie (Reimann: „Hier muss man reduktionistisch vorgehen“) und präklinischer Mausmodelle. Dass es hieb- und stichfeste präklinische ‚Beweise’ braucht, um an Translation zu denken, wissen Reimann und Schirmbeck nur zu gut. Ebenso klar ist auch, dass die T-Zell-vermittelte, über Impfstoffe ausgelöste Immunantwort für Millionen HBV-Infizierte und HCV-Infizierte die schonendere Therapie wäre als die mit antiviralen Medikamenten, die mit zahlreichen Nebenwirkungen einhergeht.

Literatur:
Riedl, P., Wieland, A. et al.: Elimination of Immunodominant Epitopes from Multispecific DNA-based Vaccines Allows Induction of CD8 T Cells That Have a Striking Antiviral Potential), in: Journal of Immunology, 2009, 183:370-380.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/jetzt-muessen-die-killerzellen-nur-noch-in-der-leber-ueberleben/