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Krebs-Gefahr aus der zweiten Reihe: Mutationen bei epigenetischen Faktoren

Jede Krebserkrankung ist mit irreparablen genetischen Veränderungen der betroffenen Zellen verbunden. Betroffen sind nicht nur Gene, die direkt in Stoffwechselprozesse eingreifen, sondern auch Gene, die übergeordnet, also epigenetisch die Regulationsvorgänge kontrollieren. Welche Rolle Mutationen epigenetischer Faktoren speziell bei Leukämie spielen, untersuchen Biochemiker an der Universität Stuttgart.

Gene, die Gene kontrollieren, können aufgrund von Kaskadenwirkungen die zelluläre Entwicklung massiv beeinflussen. Ein Beispiel sind Gene für DNA-Methyltransferasen. Das sind Enzyme, die bestimmte Stellen an der DNA erkennen und dort Methylgruppen an Nukleinbasen anhängen. Damit erzeugen sie ein Methylierungsmuster entlang der DNA, das unter anderem Zeichen für die Übersetzungsmaschinerie setzt, wie stark das jeweilige Gen abzulesen ist. Nun wirken die meisten bisher bekannten DNA-Methyltransferasen mehr oder weniger global im gesamten Genom. Das heißt, sie sind nicht genspezifisch, sondern methylieren an allen infrage kommenden DNA-Loci, in welchem Gen auch immer. Mutationen, die zu fehlerhaften Methyltransferasen führen, könnten deshalb weitreichende Folgen haben, wenn das Enzym seine Methylierungsarbeit nicht mehr oder nicht mehr korrekt ausüben kann.

Bei bestimmten Typen von Leukämien - und womöglich auch bei anderen, noch nicht darauf untersuchten Krebsarten - ist eine Mutation besonders häufig: Rund 30 Prozent der Patienten haben eine Mutation im Gen für die Dnmt3a-Methyltransferase. Dieses Enzym besteht aus insgesamt 912 Aminosäuren und hängt normalerweise Methylgruppen an die Nukleinbase Cytosin in der DNA an. Aufgrund der Mutation ist eine einzige bestimmte Aminosäure durch eine andere ausgetauscht. Nun lässt die Häufigkeit der Mutation bei Leukämie-Patienten zwar darauf schließen, dass sie für das Krebsgeschehen relevant ist. Die Frage ist jedoch, wie sich diese Mutation auf das Enzym, seine Arbeitsweise und damit die Herstellung weiterer Genprodukte auswirkt. Außerdem ist dies vielleicht nicht die einzige Mutation in einer Methyltransferase, die bei Krebs eine Rolle spielt. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Albert Jeltsch vom Institut für Biochemie der Universität Stuttgart ist spezialisiert auf die Erforschung von Methyltransferasen und verfügt über ein breites Repertoire hauseigener Testsysteme, um diesen Fragen nachzugehen.

Schematische Darstellung des Methylierungsgrades der DNA verschiedener Zelllinien nach Clustern. Blau = geringster Methylierungsgrad, Gelb = höchster. Bei Krebszellen und bei immortalisierten Zelllinien, die dadurch eine Krebszell-ähnliche Entwicklung aufweisen (obere beide Streifen), ist der DNA-Methylierungsgrad im Vergleich zu „normalen" Zelllinien (untere beide Streifen) insgesamt niedriger. An einigen Stellen (Striche) nimmt die Methylierung jedoch zu. Welche Mechanismen dahinterstecken, erforschen die Stuttgarter Biochemiker. © Jeltsch, Universität Stuttgart

Die Wirkungsketten epigenetischer Mutationen molekularbiologisch aufklären

„Wir haben die Kristallstruktur der Dnmt3a-Methyltransferase mit aufgeklärt und die molekularen Mechanismen des Enzyms detailliert untersucht. In den letzten beiden Jahren haben wir bereits eine Vielzahl von Mutationen in Dnmt3a untersucht, für die wir bestimmte funktionelle Änderungen des Enzyms zeigen konnten“, sagt Jeltsch zu den vorausgegangenen Arbeiten. Die molekulargenetischen Auswirkungen von Dnmt3a-Mutationen in Leukämie-Erkrankungen erforscht er nun seit dem Frühjahr 2014 mit Unterstützung der DFG: Sie fördert die Stuttgarter Arbeiten in den nächsten drei Jahren mit rund 300.000 Euro.

Struktur-Ausschnitt der Methyltransferase Dnmt3a mit einem Stück DNA (grün). Rote und orange Kugeln kennzeichnen Mutationen des Enzyms in Tumoren. © Jeltsch, Universität Stuttgart

Ob Mutationen in epigenetischen Faktoren wie den Methyltransferasen Krebs auslösen oder „nur“ das Krebswachstum befördern, ist dabei eine Frage, die Jeltsch so nicht stellen will. „In einem Tumor findet eine Zell-Evolution statt. Am Ende spiegelt der Tumor die Summe aller Veränderungen wider. Welche davon das ursprünglich auslösende Ereignis war, lässt sich schwerlich bestimmen. Wir wissen jedoch seit rund zehn Jahren, dass einige Mutationen das Metastasierungspotenzial steigern.“ Diese Mutationen betreffen Zellzyklus-regulierende Faktoren, DNA-Reparaturenzyme und epigenetische Enzyme als dritte große Gruppe. Seit Längerem bekannt ist auch, dass Änderungen in der DNA-Methylierung dafür sorgen, dass die Produktion bestimmter regulatorischer Proteine hoch- oder runterreguliert wird. Als Beispiel nennt Jeltsch Tumorsuppressor-Gene. Ihre Produkte halten Zellen davon ab, sich zu teilen, wenn spezifische genetische Schäden auftreten. Wenn das Tumorsuppressor-Gen aufgrund überschießender Methylierungen jedoch außer Funktion gesetzt wird, kann sich die schadhafte Zelle weiter teilen und die Tumorentwicklung wird begünstigt.

Tumoren machen eine Art Evolution durch

Eines ist sich Jeltsch gewiss: Die besagte Mutation, die zum Aminosäure-Austausch in der Dmnt3a-Methyltransferase führt, muss ein relativ früher Schritt in der Leukämieentwicklung sein. Das Tumorgeschehen ist von Patient zu Patient zwar durchaus unterschiedlich. Wenn jedoch fast ein Drittel der Patienten die gleiche Mutation aufweist, muss diese ursprungsnah sein. „Diese Mutation ist ein starker Treiber für das Tumorgeschehen. Wir haben quasi eine ‚Tumorautobahn’. Die Zellen bauen ihre weitere Entwicklung als sich schnell und unkontrolliert teilende Tumorzellen darauf auf“, bringt es Jeltsch auf den Punkt. Für ihn ist die Erkenntnis, dass Tumoren das Ergebnis einer Mikroevolution im Patienten sind, mit die wichtigste, wenn man Krebs verstehen und neue Therapien entwickeln will.

„Wenn die Physiologie eines Tumors derart stark auf eine Mutation baut, wenn sie quasi zum Fundament des Tumors gehört, müsste es den Tumor schädigen, wenn man das mutierte Enzym hemmt - so wie ein Haus einstürzen kann, wenn ein Stein an einer sensiblen Stelle im Fundament entfernt wird“, erklärt Jeltsch. Die Tumorzellen könnten deshalb auf eine medikamentöse Hemmung der Methyltransferase sensitiver reagieren als das umliegende gesunde Gewebe. Hier sieht Jeltsch einen möglichen visionären Ansatzpunkt zur Entwicklung neuartiger Therapien, die vielleicht auch weniger Nebenwirkungen mit sich bringen. „Die toxischen Auswirkungen wären eventuell geringer, da ein Methyltransferase-Hemmer nicht unbedingt zytotoxisch sein muss“, so Jeltsch.

Noch steht die Erforschung der Effekte von epigenetischen Faktoren bei Krebs ziemlich am Anfang, sie könnte jedoch wesentliche Impulse in Richtung personalisierter Medizin liefern. Wenn sich die Relevanz epigenetischer Mutationen erhärtet und mehr über die Mechanismen bekannt ist, könnten die individuellen Mutationsmuster als Grundlage zur Entwicklung ebenso individueller Hemmstoff-Cocktails dienen. „Generell korrelieren Mutationsmuster deutlich mit klinischen Prognosen, deshalb ist das durchaus ein realistischer Weg“, sagt Jeltsch. Forschungsprojekte wie das in Stuttgart könnten dafür die Basis liefern.

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