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Macht Stress den Wurm alt?

Der lebensnotwendige Sauerstoff kann sich im Körper auch in sogenannte freie Radikale verwandeln und wichtige Moleküle schädigen. Einige Wissenschaftler vermuten, dass Organismen aufgrund der Akkumulation solcher Schäden altern. Ein bisher unbekanntes Signalnetzwerk in den Zellen des Fadenwurms Caenorhabditis elegans, das auf oxidativen Stress reagiert, untersuchen der Biologe Dr. Ekkehard Schulze und sein Team von der Universität Freiburg. Der Wurm ist dabei ein Modell für den Menschen.

Caenorhabditis elegans im Erwachsenenalter © Wikipedia

Ähnlich sehen sich der Fadenwurm Caenorhabditis elegans und der Mensch nicht gerade. Aber sie altern vielleicht ähnlich. Eine Hypothese von Wissenschaftlern besagt, dass Zellen über ihre Lebensspanne hinweg Schäden ansammeln, die durch Sauerstoffmoleküle mit ungepaarten Elektronen, sogenannte freie Radikale, ausgelöst werden. Freie Radikale entstehen ständig durch Atmungsprozesse, aber normalerweise halten sie verschiedene Entgiftungssysteme des Körpers im Schach. Trotzdem werden mit der Zeit DNA, Proteine und Lipide immer mehr in Mitleidenschaft gezogen, bis die Zellen schließlich nicht mehr richtig funktionieren und sterben.
Immer wieder gibt es allerdings auch Fadenwürmer, die älter als ihre Artgenossen werden. Können die Zellen dieser Tiere besondere Reaktionen einleiten, wenn der oxidative Stress zu groß wird? "Wir untersuchen gerade ein molekulares Signalsystem bei C. elegans, das auch beim Menschen bekannt ist”, sagt Privatdozent Dr. Ekkehard Schulze von der Abteilung für Bioinformatik und Molekulargenetik am Institut für Biologie III der Universität Freiburg. “Dieses System meldet oxidativen Stress an die Zellkerne und leitet Gegenmaßnahmen ein.”

Ein genomweiter Screen

Bei diesen Fadenwürmern ist das Gen für Mortalin mit einem Gen für das grün fluoreszierende Protein (GFP) gekoppelt. Grün leuchten daher die Regionen, in denen Mortalin gebildet wird, wenn der Wurm unter oxidativem Stress steht. © Dr. Ekkehard Schulze

Viel ist über dieses System aus miteinader verschalteten Molekülen noch nicht bekannt. Eine Komponente ist das Protein Mortalin. Es sitzt normalerweise an der äußeren Membran der Mitochondrien, also den Energiekraftwerken der Zelle, in denen während der Zellatmung regelmäßig freie Radikale entstehen. Es ist auf bisher unbekannte Weise mit dem Netzwerk verbunden, das den oxidativen Stress von den Mitochondrien an den Zellkern meldet. Für Schulze und seine zwei Doktorandinnen Shu Liu und Eva Diana Runkel stellt Mortalin ein sogenanntes Reportermolekül dar. Sie haben das Mortalin-Gen an ein Gen für ein leuchtendes Protein gekoppelt. Erzeugen sie mit bestimmten Chemikalien freie Radikale in den Zellen ihrer Würmer, dann sehen sie, wie diese Zellen im Fluoreszenzmikroskop zu leuchten beginnen - das Gen für Mortalin wird angeschaltet und zeigt an, dass das Signalsystem funktioniert.

“Was wir mit unserem Reportersystem in Zukunft testen möchten, ist, welche Gene für das Signalnetzwerk eine Rolle spielen”, sagt Schulze. Die Wissenschaftler möchten mithilfe sogenannter interferierender RNA-Moleküle systematisch alle Gene des Wurms ausschalten und prüfen, welche Wirkung das auf die Funktionsweise ihres Signalsystems hat. Ein Haufen Arbeit, denn C. elegans hat rund 20.000 Gene. Etwa zwei Monate wird es dauern, bis die Daten vorliegen. Aber dann verfügen Schulze und Co über eine Liste aller Moleküle, die irgendwie mit dem Signalsystem interagieren und die Informationsweitergabe entweder begünstigen oder hemmen. Damit dürften neue wichtigen Schalter bekannt werden, die regulieren, wie eine Zelle auf oxidativen Stress reagiert. Und sind sie einmal bekannt, dann können Schulze und seine Mitarbeiterinnen noch weiter gehen. Mithilfe der RNA-Interferenz können sie dann einzelne Stellrädchen des Gesamtsystems manipulieren und prüfen, wie die Komponenten miteinander wechselwirken.

Oxidativer Stress und das Altern

“Auf diese Weise können wir dann auch versuchen, mathematische Modelle des Systems zu entwickeln”, sagt Schulze. Hilfreich werden hierbei auch die Fertigkeiten am Freiburger Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA) sein. Neben dem Know-how der Theoretiker stehen dort auch Techniken wie die Massenspektrometrie, das Life Cell Imaging oder Hochdurchsatzverfahren bei genetischen Screeningverfahren zur Verfügung. Der systembiologische Ansatz ist für Schulzes Untersuchungen deshalb so interessant, weil er vermutlich auch Querverbindungen zu anderen Signalsystemen in der Zelle enthüllen wird, zum Beispiel denjenigen, die das Wachstum und die Teilung der Mitochondrien vermitteln. Der Fadenwurm C. elegans eignet sich für die Versuche besonders gut. Er hat eine Generationsdauer von 52 Stunden und erlaubt damit eine große Anzahl von Versuchen in nur kurzer Zeit. Außerdem ist er durchsichtig. Wissenschaflter können also in jede einzelne Zelle hineinschauen, während das Tier noch lebt. “Wir können unser Signalsystem in jeder einzelnen der 959 Zellen betrachten und prüfen, wie es sich in diesem natürlichen Kontext verhält”, sagt Schulze. Damit ist im Vergleich zu künstlichen Systemen wie der Zellkultur die größtmögliche Realitätsnähe gewährleistet.

Aber was hat diese Forschung genau mit dem Altern von Menschen zu tun? "Das von uns untersuchte Signalsystem schützt zum einen vor oxidativem Stress, denn Mutationen bewirken eine Hypersensitivität der Fadenwürmer gegen Chemikalien, die freie Radikale erzeugen", sagt Schulze. Zum anderen ist aber auch bekannt, dass erhöhte Produktionsraten von Mortalin in Würmern und in menschlichen Zellkulturen die Lebensspanne der Organismen erhöhen. Können Wissenschaftler lernen, die einzelnen Komponenten per Knopfdruck zu manipulieren und damit unser Lebensalter zu erhöhen? "Dass oxidativer Stress der Auslöser für Alterung ist, ist bisher nur eine Arbeitshypothese", sagt Schulze. "Und ich vermute sogar, dass sie irgendwann falsifiziert wird." Viele andere Aspekte spielen mit rein, wenn Zellen altern, etwa genetische Faktoren. Trotzdem hat auch der oxidative Stress eine Bedeutung. Schulzes Forschung wird klären, welche.

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Lipide sind Fette und fettähnliche Substanzen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • Caenorhabditis elegans ist ein Fadenwurm, einer der populärsten Modellorganismen der Entwicklungsbiologie Als erster vielzelliger Organismus wurde sein aus sechs Chromosomen bestehendes Genom bis 1998 vollständig sequenziert. C. elegans hat im ausgewachsenen Zustand immer genau 959 Zellen. Er besitzt eine kurze Generationszeit von drei Tagen und ist einfach in hoher Dichte zu halten.
  • HTS steht für Hochdurchsatzverfahren; mit diesem automatisierten Verfahren kann in kurzer Zeit eine sehr hohe Anzahl von Wirkstoffen auf ihre biologische Wirksamkeit geprüft werden.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Mit Imaging ist meist eine Methode zur Bildgenerierung und -erfassung gemeint.
  • Als Fluoreszenz wird die spontane Emission von Licht bestimmter Wellenlänge nach Anregung eines Moleküls mit Licht einer anderen Wellenlänge bezeichnet.
  • Die Massenspektrometrie ist ein Verfahren zur Messung des Masse-zu-Ladung-Verhältnisses eines Teilchens. Bei biologischen Fragestellungen werden meist Proteine massenspektrometisch untersucht.
  • Ein Mitochondrium ist ein von einer Doppelmembran umschlossenes Organell, das im Zellinneren der Eukaryonten vorkommt. Als "Kraftwerk der Zelle" dient es der Energiegewinnung, weshalb Zellen mit hohem Energiebedarf (z. B. Muskel- oder Nervenzellen) viele Mitochondrien enthalten.
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