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Mathias Simons: Planare zelluläre Polarität und Wundheilung mit elektrischen Signalen

Viele Zellen haben ein Oben und ein Unten, das fällt sofort auf, wenn man ein Neuron oder eine Haarzelle anschaut, die ihre Fortsätze oder Haare nur auf einer Seite tragen. Aber dass auch Links und Rechts einer Zelle unterschiedlich aufgebaut sind, zeigt erst eine molekulare Analyse der Proteine, die sich in den Zellmembranen befinden. Die sogenannte planare Zellpolarität ist zum Beispiel für die Entwicklung von geordneten Organstrukturen entscheidend. Die Forscher um Prof. Dr. Matias Simons von der Universität Freiburg untersuchen unter anderem, wie die perfekt geordneten Muster auf der Oberfläche von Drosophila-Flügeln zustande kommen.

Die geordnete Struktur auf der Oberfläche eines Drosophila-Flügels (violett) ist durch Inseln der Unordnung (grün) gestört, wenn ein für die planare Zellpolarität wichtiges Gen defekt ist. © Prof. Dr. med. Matias Simons

Man sieht es zum Beispiel in der einschichtigen Wand des Lungenepithels: Zellen haben eine obere (apikale) Seite, an der Haarstrukturen ins Lungenlumen ragen, und eine untere (basale) Seite, an der solche Härchen fehlen. Eine ähnliche apiko-basale Asymmetrie weisen die meisten Epithelien auf, zum Beispiel dasjenige in den Kanälchen (oder Tubuli) der Niere, in denen jede Zelle eine sensorische Zilie ins Lumen ragen lässt, eine Art Fühler, der die Zusammensetzung des Urins kontrolliert. In diesem Modellsystem wurde Prof. Dr. Matias Simons vom Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA) der Universität Freiburg vor rund zehn Jahren auf eine andere Form von Zellasymmetrie aufmerksam: die sogenannte planare Zellpolarität (PCP), die das Links und das Rechts der Zelle definiert. Der Mediziner forschte zwischen 2002 und 2005 an den Ursachen von polyzystischen Nierenerkrankungen, bei denen Epithelzellen der Nierentubuli nicht mehr in der Lage sind, sich in der korrekten Achse zu teilen und deshalb Zysten-Ausbuchtungen im Epithel bilden. Es war bekannt, dass solche Defekte mit den Signalnetzwerken in der frühen Entwicklung von Embryonen zu tun haben, die für die Etablierung der PCP in einer Zelle zuständig sind. Zusammen mit seinen Kollegen im Labor von Prof. Dr. Gert Walz an der Universitätsklinik Freiburg fand Simons das Gen Inversin, das im Falle einer Mutation zur Entwicklung einer Zystenniere führte. „Es stellte sich heraus, dass dieses Gen auch etwas mit der planaren Zellpolarität zu tun hat“, sagt Simons.

Eine molekulare Kassette für Polarität

Die Proteine, die an der Etablierung der planaren Zellpolarität mitwirken, bilden eines der grundlegensten Signalnetzwerke während der Entwicklung und im Erwachsenenalter der meisten Organismen. Sie sind zum Beispiel zuständig für gerichtete Wanderbewegungen von Zellen, während sich im Embryo das Neuralrohr schließt und eine Vorform des Zentralen Nervensystems bildet. Weil sie auf bisher nicht gänzlich verstandene Weise mit dem Zytoskelett verbunden sind, ermöglichen sie etwa auch den synchronen Zilienschlag der Millionen von Zellen in der Lunge, die den Schleim abtransportieren. Und auch für die Ordnung in Geweben wie der Haut, dem Darm oder dem Gehirn ist eine korrekte Links/Rechts-Achse wichtig. „In einem Gewebe muss jede Zelle wissen, wo sie steht“, sagt Simons. „Geht da etwas durcheinander, weil ein oder mehrere PCP-Gene defekt sind, dann können solche Störungen wie die polyzystischen Nierenerkrankungen die Folge sein.“ Weil der Mediziner die Mechanismen hinter dem Signalgeschehen verstehen wollte, ging er 2005 als Postdoc ins Labor von Marek Mlodzik, einem Drosophila-Spezialisten in New York. Obwohl die Arbeiten an Vertebraten näher an der klinischen Perspektive waren, wechselte Simons sein Modellsystem, denn die Fliege ist genetisch viel leichter zu untersuchen und auf dem Gebiet der PCP schon besser etabliert.

Eine Proteinkassette aus unter anderem Frizzled, Dishevelled, Strabismus und Prickle verbindet zwei Epithelzellen miteinander und definiert so die planare Zellachse. © Prof. Dr. med. Matias Simons

Forscher kennen heute zahlreiche PCP-Gene, die sie in Mutationsanalysen an Drosophila gefunden haben. Die wichtigsten sind Frizzled, Dishevelled, Strabismus und Prickle. Sie alle codieren für Proteine, die in und an der Membran einer Zelle eine Art Kassette bilden. Diese Kassette sitzt nie an der apikalen oder basalen Seite der Zelle. Damit definiert sie genau die andere Achse, nämlich die von links nach rechts. Im Fall von Epithelzellen erlaubt sie zum Beispiel, Nachbarn aneinander zu schweißen, die die undurchlässige Wand des Darms, der Lunge oder des Nierentubulus bilden. Die Kassette ist immer gleich aufgebaut: Die Genprodukte von Frizzled und Dishevelled sitzen auf einer Seite der Zelle, die von Strabismus und Prickle sitzen auf der angrenzenden Seite der Nachbarzelle. Wie Schlüssel und Schloss können die Proteine ineinander einrasten. In New York führte Simons in Kooperation mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg eine genomweite Suche nach PCP-relevanten Genen durch, bei der er auf ein weiteres interessantes Gen stieß. Er konnte zeigen, dass die Wanderung von Dishevelled zur Membran unterbrochen werden kann, wenn man dieses Gen ausschaltet. „Es stellte sich heraus, dass dieses Gen für einen Protonentransporter codiert“, sagt Simons. Ein Fund mit weittragenden Implikationen.

Wundheilung und elektrische Ströme

In den folgenden Experimenten zeigte sich, dass die korrekte Zielfindung von Dishevelled von einem bestimmten pH-Wert abhängig ist, also von der Konzentration von Protonen an der Stelle der Zelle, wo das Dishevelled-Molekül normalerweise seine Funktion erfüllt. Die von den Forschern gefundene Protonenpumpe ist ein Proteinkomplex, der in der Lage ist, Protonen aus der Zelle hinaus zu transportieren und damit den pH-Wert zu verändern, und zwar beschränkt auf bestimmte Bereiche der Membran.
Allein die Tatsache, dass ein für die planare Zellpolarität wichtiges Protein von einem Protonengradienten abhängig ist, ist beachtenswert. Aber wichtiger ist noch, dass Protonenungleichgewichte an der Membran immer auch das elektrische Potenzial an der Membran verändern. „Wir glauben inzwischen, dass das PCP-Signalnetzwerk auf elektrische Felder und Veränderungen in diesen Feldern reagiert und umgekehrt“, sagt Simons. Er und sein Team versuchen jetzt, die Schnittpunkte zu finden, an denen elektrische Signale und chemische Signale ineinander umgewandelt werden. Auf lange Sicht geht es darum, wichtige Prozesse in der Entwicklung eines Organismus und in der Aufrechterhaltung von Ordnung in adulten Geweben zu verstehen. Simons hofft, seine Erkenntnisse an der Fliege irgendwann wieder auf klinisch relevante Fragestellungen übertragen zu können.

Die Forschungsgruppe von Prof. Dr. med. Matias Simons (zweiter von links) vor dem Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA) in Freiburg. © Prof. Dr. med. Matias Simons

Ein Schnittpunkt zu solchen Fragestellungen könnte die Elektrizität darstellen. Das zweite große Interessensgebiet der Simons-Gruppe am Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA), wo der Mediziner seit 2009 eine unabhängige Forschungsgruppe leitet, ist die Frage, wie Wundheilung funktioniert. Eine Wunde ist ein Riss in der geschlossenen Epithelwand der Haut oder eines anderen Gewebes. In einem geschlossenen Epithel liegt normalerweise ein Unterschied in den Ionenkonzentrationen zwischen den zwei Seiten des Epithels vor. Dieser Unterschied ist auch die Grundlage für die transepitheliale Potenzialdifferenz. Weil die Epithelwand geschlossen ist, können die Ionen nicht wandern und den Unterschied ausgleichen. Bei einer gewaltsam entstandenen Lücke in der Zellschicht ändert sich das, das transepitheliale Potenzial bricht zusammen. Dafür entsteht jetzt ein planares elektrisches Feld entlang der Epithelwand, denn weiter von der Wunde entfernte Bereiche weisen immer noch intakte Potenzialdifferenzen auf. Die Wunde als Batterie also? „Unsere Hypothese ist, dass die Wunde sich schließt, weil Zellen solche elektrischen Felder messen können, entlang eines elektrischen Gradienten kriechen und in die Lücke einwandern“, sagt Simons. „In aktuellen Projekten möchten wir diese Hypothese überprüfen.“ Würde sich die Hypothese bestätigen, dann hätte Simons' Grundlagenforschung jedenfalls einen ganz konkreten klinischen Aspekt.

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