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MCAT GmbH: Hocheffiziente Zwischenprodukte für neue Wirkstoffe

Die Konstanzer MCAT GmbH beschäftigt sich mit der Entwicklung und der Herstellung von Azido-PEG-Glycosiden. Dabei handelt es sich um Kohlenhydratstrukturen mit unterschiedlichen Anwendungsmöglichkeiten, darunter beispielsweise zur Oberflächenfunktionalisierung, der Derivatisierung von Wirkstoffen und anderen Verbindungen, aber auch zur Herstellung von multivalenten Lektin-Liganden.

Dr. Magnus Schmidt ist Head of Research and Marketing bei der Konstanzer MCAT GmbH. © privat

Bei Azido-PEG-Glycosiden handelt es sich um Kohlenhydratverbindungen, die über einen Polyethylenglykolrest mit einem Azid verknüpft sind. Für solche Verbindungen gibt es viele Anwendungsgebiete. So lassen sich mit diesen Oberflächen und feste Phasen funktionalisieren. Sie können aber auch zur Derivatisierung verwendet werden, was sie für die Pharmazie interessant macht. „Sie verbessern dabei die Wasserlöslichkeit, oder erhöhen die Zellgängigkeit von Wirkstoffen und können sich somit positiv auf die Medikamentenaufnahme auswirken“, sagt Dr. Magnus Schmidt, Head of Research and Marketing der MCAT GmbH. Die Derivatisierung hat in der Pharmabranche eine besondere Bedeutung, um aus bestehenden Arzneimitteln neue, möglicherweise wirksamere oder verträglichere Arzneimittel zu schaffen. Ein Derivat ist das Ergebnis einer chemischen Veränderung eines bestehenden Stoffes, wobei hierbei eine verbesserte Stoffeigenschaft erwartet wird. So ist zum Beispiel die Acetylsalicylsäure (Aspirin) ein Derivat der Salicylsäure, also des medizinisch aktiven Stoffes.

Des Weiteren finden Azido-PEG-Glycoside auch Anwendung als Bausteine für die Synthese von multivalenten Lektin-Liganden. Lektine sind kohlenhydraterkennende Proteine, welche unter anderem als Moleküle für die Zellerkennung fungieren. Sie besitzen in der Regel mehrere Bindungsstellen, die bestimmte Kohlenhydrate binden können. Bietet ein Molekül die Möglichkeit, mehrere dieser Bindungsstellen zu besetzen, indem es mehrere Kohlenhydratreste zur Verfügung stellen kann, spricht man von Multivalenz. „Aus Azido-PEG-Glycosiden hergestellte multivalente Lektin-Liganden könnten zum Beispiel eines Tages zur Behandlung von Vergiftungserscheinungen nach dem Verzehr unverträglicher Pflanzen, wie zum Beispiel ungekochten Bohnen, herangezogen werden. Dies wird ermöglicht, indem sie bestimmte Lektine, die in diesen Pflanzen vorkommen und für die Vergiftungserscheinungen verantwortlich sind, binden und dadurch unschädlich machen“, sagt Schmidt.

Auch wäre die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung chronischer Entzündungserkrankungen auf Azido-PEG-Glycosid-Basis denkbar. Es ist bekannt, dass Kohlenhydrat-Lektin- (in diesem Fall Selektine-) Wechselwirkungen maßgeblich am Entzündungsprozess beteiligt sind. Ein möglicher multivalenter Wirkstoff könnte diese Prozesse inhibieren und so der Entzündung entgegenwirken. Durch verschiedene Optimierungsschritte konnte die MCAT GmbH ihre Herstellungsprozesse an die Synthese der Kohlenhydratderivate anpassen. So wurde die Labor-Infrastruktur angepasst und alternative Aufreinigungsschritte wurden entwickelt und eingeführt. Außerdem wurde im Herbst 2011 ein eigenes NMR-Gerät zur genauen Untersuchung der Produkte (Analytik und Qualitätskontrolle) angeschafft. „Wir können bereits ein breites Spektrum an Azido-PEG-Glycosiden ressourcensparend herstellen. Einen Großteil der dabei übrig bleibenden, zur Reaktion nötigen Stoffe können wir rückisolieren und wiederverwenden“, sagt Schmidt.

Molekül-Immobilisierung durch Click-Reaktion

Mit dem enzymgekoppelten Lektinbindungstest (ELLA) kann die Wechselwirkung von Kohlenhydraten mit Proteinen untersucht werden. © MCAT GmbH

Mit Azido-PEG-Glycosiden lassen sich Oberflächen funktionalisieren. Grundlage dafür ist die (2+3) Cycloaddition nach Rolf Huisgen, welche durch Karl Barry Sharpless Anfang des vergangenen Jahrzehnts durch den Begriff „Click-Reaktion“ geprägt wurde. Heute beschreibt der Begriff „Click-Chemie“ ganz allgemein die Reaktion zweier Reaktionspartner miteinander, welche schnell und mit hoher Ausbeute abläuft. Sowohl die Kupfer(I)-katalysierte, als auch die durch Verwendung von Cyclooctinen kupferfreie "Click-Reaktion" findet Anwendung bei der Immobilisierung von Molekülen auf Oberflächen, bei der Derivatisierung von anderen Molekülen, oder bei der Herstellung multivalenter Lektin-Liganden.

Hat man nun eine Alkin-funktionalisierte Oberfläche, so lassen sich die Azido-PEG-Glycoside schnell und einfach durch chemische Ligation immobilisieren. Diese Oberflächen können nun zur Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Kohlenhydraten und anderen Biomolekülen verwendet werden. Anhand moderner molekularbiologischer Untersuchungssysteme wie Microarrays kann so beispielsweise die Wechselwirkung von Kohlenhydraten mit Proteinen untersucht werden. „Eine andere Möglichkeit ist der enzymgekoppelte Lektinbindungstest (ELLA) (s. Abb.). Für beide Tests müssen die Kohlenhydrate zunächst immobilisiert werden“, fügt Schmidt an.

Kompetenzfeld erfolgreich erweitern

Bei der Auswahl geeigneter Verbindungen erhalten Kunden Unterstützung durch die MCAT GmbH. Auch eine individuelle Auftragsentwicklung ist möglich. „Die von MCAT weiterentwickelte und verwendete Technologie basiert auf bereits seit Jahrzehnten bekannten Reaktionsmechanismen in der Kohlenhydratchemie, welche aber zur Herstellung komplexerer Kohlenhydratstrukturen nur schwer anwendbar und zu meistern sind“, sagt Magnus Schmidt. Die Arbeit der letzten zwei Jahre im Bereich der Life Science Technologies hat dabei geholfen, ein neues Standbein der MCAT GmbH aufzubauen, wodurch das Unternehmen zum einen neue Märkte erschließen und sich zum anderen auf bestehenden Märkten festigen konnte. Für Hersteller und Labore aus der Pharmabranche und Polymerindustrie ist es sehr viel einfacher und kostengünstiger, auf das Angebot der MCAT GmbH zurückzugreifen, als die Bausteine selbst herzustellen.

Katalysatorsysteme für die Wirkstoffproduktion

Als Ausgründung der Universität Konstanz hervorgegangen, hat die MCAT seit ihrem Bestehen ihr Angebot an Life-Science-Dienstleistungen stetig erweitert und bietet darüber hinaus die Entwicklung und Produktion von Katalysatoren und metallorganischen Verbindungen. Das 1998 gegründete Unternehmen unterstützt seine Kunden bei der Suche nach geeigneten Katalysatorsystemen, produziert diese und führt auf Wunsch die entsprechenden Schritte in geeignete cGMP- Verfahren durch. Über die asymmetrische Katalyse werden Enantiomere, das heißt Moleküle, die sich zueinander wie Bild und Spiegelbild verhalten und nicht zur Deckung zu bringen sind, hergestellt. Die Enantiomerenreinheit hat in der Produktion von Pharmawirkstoffen in den letzten Jahren eine immer größere Bedeutung erhalten. „So kommen beispielsweise chirale Arzneistoffe heutzutage immer als enantiomerenreine Substanzen auf den Markt, da von den Zulassungsbehörden getrennte pharmakologische und pharmakinetische Belege zur gleichen Wirksamkeit der Enantiomeren verlangt werden“, stellt Dr. Magnus Schmidt fest.

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