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Mechanismen der Tumor-Gefäß-Interaktion

Um der wachsenden Bedeutung der Angiogenese-Forschung für die Onkologie gerecht zu werden, hat die Deutsche Forschungsgemeinschaft aus dem Schwerpunktprogramm „Angiogenese“ zwei neue Forschungsverbünde etabliert: einen über die zugrunde liegenden Mechanismen der vaskulären Differenzierung und einen über die Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Zellen der Gefäßwand, die zusammen erst Tumorwachstum und Metastasierung ermöglichen.

Zahl der Veröffentlichungen in Fachzeitschriften zum Thema Angiogenese in Deutschland (rechte Skala) und weltweit (linke Skala). © Ergebnisbericht zum SPP 1069, DFG
Die Erforschung der Blutgefäßbildung (Angiogenese) hat in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen. Allein in den acht Jahren (1999-2006), in denen die Deutsche Forschungsgemeinschaft das Schwerpunktprogramm „Angiogenese“ (SPP 1069) förderte, hat sich die Zahl der Publikationen pro Jahr auf diesem Forschungsgebiet mehr als verdreifacht. Der Literaturdienst PubMed listet gegenwärtig unter dem Stichwort über 40.000 Artikel in internationalen Fachzeitschriften auf. Besonders intensiv wird die Angiogenese im Zusammenhang mit der Tumorbildung untersucht, hat sich doch das Wachstum von Blutgefäßen als eine der wichtigsten, wenn nicht die wichtigste Wechselwirkung zwischen Krebs und Wirtsorganismus herausgestellt. Nicht zuletzt wird das Forscherinteresse dadurch stimuliert, dass in den letzten Jahren die ersten klinischen Zulassungen anti-angiogener Tumormedikamente erfolgte (siehe Artikel: Angiogenese als Angriffsort der Krebstherapie). Viele wichtige Fragen sind jedoch offen. Besonders die molekularen und funktionellen Interaktionen zwischen Tumorzellen und Endothelzellen (Gefäßwandzellen), die bei der Tumorprogression und Metastasierung eine Rolle spielen, sind noch nicht gut verstanden.

Aus einem werden zwei vaskuläre Forschungsverbünde

Der Senat der Deutschen Forschungsgemeinschaft hatte deshalb beschlossen, nach Beendigung des SPP 1069 im Jahr 2006 zwei neue stärker fokussierte Forschungsverbünde zu bilden:

  1. das bundesweite Schwerpunktprogramm „The Tumor - Vessel Interface" (SPP 1190), dessen Gegenstand die vielfältigen bi-direktionalen Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Endothelzellen sind, die das Tumorwachstum und die Metastasierung überhaupt erst ermöglichen;
  2. den TransRegio-Sonderforschungsbereich (SFB 23) „Vascular Differentiation and Remodeling" zwischen den Universitäten Frankfurt, Freiburg und Heidelberg mit dem Fokus auf der grundlagenorientierten Entschlüsselung der Differenzierungs- und Remodellierungsmechanismen von Blut- und Lymphgefäßen.
Illustration zum "Angiolab", der gemeinsamen Forschungseinrichtung des CBTM der Universität Heidelberg und des DKFZ. © CBTM

Im Zentrum des Schwerpunktprogramms „The Tumor – Vessel Interface“ steht die Erforschung der molekularen und funktionellen Interaktionen zwischen Tumorzellen und Gefäßwandzellen im Zusammenhang mit der Tumorprogression und Metastasierung. Über die klassischen, auf die Tumorzellen fokussierten Forschungsansätze hinausgehend werden die Prozesse als Ergebnis komplexer molekularer und zellulärer Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Endothelzellen der Tumorumgebung verstanden. Unter diesem übergeordneten Aspekt bearbeiten die etwa 20 Forschergruppen aus ganz Deutschland die Themenbereiche Tumorangiogenese, lymphatische Angiogenese, intratumorale Gefäßzelldifferenzierung, Hypoxie, Zelladhäsion, -migration und -invasion, Entzündung, Koagulation, neue Tiermodelle, Imaging sowie translationelle vaskulär-onkologische Forschung.

Eine malerische Forschungsbegegnungsstelle

Das Kultur- und Bildungszentrum Kloster Seeon © Bezirk Oberbayern

Als Forum für den wissenschaftlichen Austausch zwischen den Forschungsgruppen waren bereits im SPP 1069 alle zwei Jahre stattfindende Symposien im idyllisch am Chiemsee gelegenen Kloster Seeon durchgeführt worden. Diese Meetings hatten sich zu einem der wichtigsten Treffpunkte der internationalen Angiogenese-Forschung entwickelt und wurden auch von den beiden neuen Forschungsverbünden beibehalten. Das Zweite Internationale Kloster Seeon Meeting über „The Tumor - Vessel Interface" findet vom 19. bis 22. September 2009 statt.

Sprecher des SPP 1190 ist Professor Dr. Hellmut Augustin, der vom TumorbiologieZentrum Freiburg, wo er bereits das Schwerpunktprogramm „Angiogenese“ koordiniert hatte, an das Deutsche Krebsforschungszentrum in Heidelberg gewechselt ist und hier die Abteilung „Vaskuläre Biologie und Metastasierung“ leitet. Zugleich wurde er auf den Lehrstuhl für Vaskuläre Biologie und Tumorangiogenese der Aventis-Stiftung, der am Centrum für Biomedizin und Medizintechnik Mannheim (CBTM) der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg eingerichtet wurde, berufen.

Prof. Dr. Hellmut Augustin © SPP 1190

Im Rahmen des SPP 1190 leitet Augustin ein Forschungsvorhaben über die molekulare Analyse der der Tumor-Gefäß-Interaktionen, welche die Ausbreitung der Tumorzellen und ihre ortsspezifische Metastasierung kontrollieren. Er schreibt dazu: „Metastatische Tumorzellen induzieren Angiogenese, sie dringen in die Gefäße ein, wandern mit dem Blutstrom zu entfernten Orten, heften sich in Sekundärorganen an Endothelzellen an, um schließlich durch die Gefäßwand in das Organ einzudringen und Fernmetastasen zu bilden. Außer der Induktion der Angiogenese sind die Mechanismen dieser vielfältigen Interaktionen von Tumorzellen und Endothelzellen auf der molekularen Ebene nur schlecht verstanden."

Paradigmenwechsel in der Angiogenese-Forschung

Bereits in früheren Arbeiten hatten Augustin und seine Mitarbeiter nachgewiesen, dass EphB4-Rezeptoren und die entsprechenden EphrinB2-Liganden die Anheftung von Tumorzellen an die Endothelzellen und die Interaktion zwischen den Zellen kontrollieren. Eph-Rezeptoren gehören zu der großen Proteinfamilie der Rezeptor-Tyrosinkinasen; zusammen mit ihren Ephrin-Liganden stellen sie Komponenten von Signalketten dar, die bei den Zell-Zell-Interaktionen vieler Differenzierungsprozesse – zum Beispiel der Embryogenese, der Entwicklung des Nerven- und Blutgefäßsystems und der Krebsbildung eine große Rolle spielen. Durch systematische Experimente auf zellulärer Ebene und in vivo untersuchen die Wissenschaftler nun die EphB/EphrinB-Interaktionen beim Kontakt zwischen Tumorzellen und Endothelzellen und andere Adhäsionsmechanismen, die bei der metastatischen Ausbreitung von Tumorzellen beteiligt sein können. Ziel ist es, ein mechanistisches Verständnis der Tumorzell-Endothelzell-Adhäsion und letzten Endes der ganzen zur Metastasierung führenden Signalkette zu erlangen.

Paradigmenwechsel in der Angiogenese-Forschung © Angiolab

Die Vorstellung, dass sich das Aussprossen der Kapillaren und ihr Eindringen ins Tumorgewebe nach einem einheitlichen Mechanismus vollzieht, hat sich als viel zu einfach herausgestellt. Es zeigt sich mehr und mehr, dass es sich um einen hochkomplexen dreidimensionalen Prozess handelt, der durch eine Kaskade hierarchisch strukturierter Signalsysteme gesteuert wird. Die Erforschung der Angiogenese, eine der am schnellsten wachsenden Disziplinen der Biomedizin, erlebt gerade einen Paradigmenwechsel, der noch manche überraschenden Entdeckungen und Einsichten erwarten lässt.

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