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Metastasierung im Darmtumor nach Verlust der Platzanweiser

Im Normalfall weiß jede Zelle, an welchen Ort im Körper sie gehört. In Krebsgeschwüren befinden sich die Zellen im Ausnahmezustand. Sie tun vieles von dem nicht mehr, was sie sollen, und in bösartigen Tumoren bleiben sie auch nicht an ihrem Platz, sondern gehen auf Wanderschaft und bilden Metastasen. Wie kommt es zu diesem Verhalten? Was muss geschehen, dass Zellen sich aus ihrem Zellverband lösen und in fremde Gewebe einwandern? Diese Frage stellte sich Prof. Dr. Andreas Hecht mit seinem Team am Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg. Er fand Störungen im Signalsystem von Darmkrebszellen, die eine Metastasierung und die Bildung von Tochtertumoren zur Folge hatten.

Dickdarmkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen und Männern im Alter über 50 Jahre. In den Industrieländern haben Darmkrebs-Neuerkrankungen in den letzten 30 Jahren deutlich zugenommen. Risikofaktoren sind Ernährungsgewohnheiten, Bewegungsmangel, ein hohes Alter, aber auch chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Bösartige Tumoren entstehen dabei fast immer aus anfangs gutartigen Darmpolypen, Geschwulsten der Darmschleimhaut. Gefährlich wird es, wenn sich einzelne Krebszellen aus dem Tumor lösen und über die Blutbahn andere Orte im Körper besiedeln. Die so entstehenden Tochtertumoren sind schwerer zu lokalisieren und zu entfernen. Wie es zur Metastasierung in Darmtumoren kommt, weiß Prof. Dr. Andreas Hecht vom Institut für Molekulare Medizin der Universität Freiburg. Die Forscher um Hecht fanden einen Mechanismus, durch den Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die eine Art Platzanweiserfunktion ausüben und Zellen ihren festen Platz zuteilen, verloren gehen können.

Multiple Funktionen und viele Expressionsorte

Ephrin (violett) und EphB-Rezeptor (rot) sitzen membranständig auf benachbarten Zellen und reagieren miteinander. © Modifiziert nach Kullander and Klein (2002)

Eine gesunde Darmzelle trägt auf der Membranoberfläche Ephrin-Rezeptoren vom Typ B (EphB), die durch ihre Liganden, die Ephrine, aktiviert werden. Das Besondere: Auch der Ligand ist membranständig auf einer Nachbarzelle und zirkuliert nicht frei im Gewebe. Für eine ephrinabhängige Signaltransduktion ist also ein Zell-Zell-Kontakt nötig. Dennoch besteht das Endergebnis dieses Kontakts sehr häufig darin, dass sich die Zellen voneinander trennen und verschiedene Plätze im Gewebe einnehmen.

Eine prominente Rolle spielt das EphB-Rezeptor-/Ephrin-System unter anderem in der axonalen Wegfindung bei der Entwicklung des Sehnervs, aber auch wenn in der Gefäßentwicklung eine Zelle dem arteriellen oder venösen Anteil zugeteilt werden soll. Bei der vielfältigen Steuerung von zellulärem Verhalten durch Ephrin-Rezeptoren kommt aber nicht nur zum Tragen, dass sie nahezu überall exprimiert werden. „Auch die zeitliche Expression ist interessant“, bemerkt Hecht, „in bestimmten Stadien der Embryonalentwicklung findet man diese Proteine in Zellen, wo man sie später nicht mehr trifft.“

Die Forscher um Hecht interessieren sich vor allem für die Ephrin-Rezeptoren B2 und B3, die an vielen Expressionsorten im Nervensystem, in Lymphozyten, im Lungen- und Darmepithel vorkommen. Im Darm ist das Eph-System bei der Aufrechterhaltung der histoarchitektonischen Funktion von zentraler Bedeutung, indem es hilft, verschiedene Zellpopulationen voneinander zu separieren und bestimmten Gewebebereichen zuzuweisen. So finden Stammzellen, Paneth-Zellen, schleimbildende Zellen und Enterozyten ihre angestammten Plätze in der sich ständig erneuernden Darmschleimhaut. Paneth-Zellen produzieren bakterielle Substanzen zur primären Immunabwehr und liegen am Boden von Darmkrypten.

Bidirektionaler Signalweg

Solange EphB exprimiert wird, wächst der Tumor im Darm nur lokal (rot). Wird EphB herunterreguliert (3. Bild, heller Bereich), gehen die Zellen auf Wanderschaft und es kommt zur Metastasenbildung. © Modifiziert nach Genander and Frisen (2010)

Die Aktivierung des Ephrin-Rezeptors geschieht durch Interaktion von Rezeptor und Ligand zweier benachbarter Zellen. Dabei bilden sich Rezeptorencluster auf der Zelloberfläche, sodass die nun zusammengelagerten Kinasedomänen der Rezeptoren an der Zellinnenseite sich gegenseitig phosphorylieren und damit die Signalweiterleitung initiieren. „Eine weitere Besonderheit: Beim Zusammentreffen der ligandentragenden mit der rezeptortragenden Zelle passiert nicht nur in der Rezeptorzelle, sondern auch in der Ligandenzelle etwas“, beschreibt Hecht das Signalgeschehen, „man spricht von einem bidirektionalen Signal, denn es reagieren beide Zellen, allerdings auf unterschiedliche Weise.“

Die Reaktionen sind stark kontextabhängig, das heißt Darm- und Nervenzelle arbeiten mit verschiedenen nachgeschalteten Signalsystemen. „Das ist auch sinnvoll, denn so richtig nützlich wird ein System für den Organismus erst, wenn er es für verschiedene Zwecke einsetzen kann“, meint der Freiburger Molekularbiologe. Die Synapsenbildung im Gehirn ist ein anderer Prozess als die Wanderung einer Darmzelle ins Darmlumen und erfordert variable Antworten. Die präzise Zellpositionierung und der gerichtete Strom von Zellen vom Kryptenboden in Richtung Darmlumen geraten ab dem Moment durcheinander, wo die Eph-Rezeptoren nicht mehr funktionieren. „In transgenen Knockout-Mäusen, bei denen die Eph-Rezeptoren zerstört sind, verteilen sich Paneth- und alle anderen Epithelzellen im gesamten Kryptenbereich“, erläutert Hecht, „sie sind nicht mehr da, wo sie hingehören.“

Ephrin-Rezeptor hält Zellen am Platz

Ausgehend vom Primärtumor kommt es nach einer lokalen Invasion der Krebszellen über die Blutbahn zur Besiedelung weiterer Organe, beispielsweise der Leber. © Modifiziert nach Steeg, Pantel et al.
Fatal ist das Geschehen, wenn der Verlust der EphB-Rezeptoren in Tumorzellen geschieht. Solange EphB-Rezeptoren vorhanden sind, bleiben die Zellen am Platz und der Tumor wächst nur lokal. In bösartigenTumoren schaffen es aber einige Zellen, die Produktion von EphB-Rezeptoren herunterzufahren und sich anschließend auf den Weg zu machen. Wenn sich Teile aus dem Zellverband eines Krebsgeschwüres lösen und über die Blutbahn andere Gewebe erreichen, kommt es zur Metastasenbildung. Ein erster kritischer Schritt bei der Metastasierung ist das Durchbrechen der Basallamina. „Lokale Invasivität ist ein Kennzeichen zunehmender Bösartigkeit eines Tumors“, weiß Hecht, „und ein definierendes Merkmal von Karzinomen.“ Schließlich gehen einzelne „Auswanderer“ oder Grüppchen in die Lymph- oder Blutbahn über und werden mit der Flüssigkeit im Körper verteilt. Irgendwann verlassen die zirkulierenden Tumorzellen die Bahnen aber wieder und dringen in umliegendes Gewebe ein. Der bevorzugte Metastasierungsort bei Darmkrebs ist typischerweise die Leber, die mit den vom Darm kommenden Gefäßen versorgt wird. Hier verästeln sich die Blutgefäße sehr fein und die darin schwimmenden Tumorzellgruppen bleiben in den engen Kapillaren möglicherweise wie in einem Sieb hängen.

Notch-Signalweg gestört

Wie Tumorzellen ihr Programm ändern, um sich aus dem Verbund zu lösen, war bislang unklar. Hecht fand heraus, dass die Lösung auf genregulatorischer Ebene zu finden ist: Ein transkriptioneller Enhancer, der normalerweise dafür sorgt, dass EphB zuverlässig exprimiert wird, ist in Tumorzellen abgeschaltet. Die Ursache hierfür liegt im Notch-Signalweg, der gestört ist. So unterbleibt, vereinfacht gesagt, die Expression der EphB-Rezeptoren, wodurch sich Tumorzellen quasi „orientierunglos“ auf Abwege begeben können. Schaut man genauer hin, ist alles natürlich viel komplexer. Wer in die Signalmechanismen der Tumorentstehung eingreifen will, um daraus eine zielgerichtete Therapie zu entwickeln, muss vor allem eins beachten: „Ein Tumor ist eine sehr heterogene Ansammlung von Zellen, in der es zum gleichen Zeitpunkt in verschiedenen Bereichen ganz unterschiedliche Eigenschaften geben kann“, so Hecht. Was also für eine bestimmte Zellart funktionieren mag, kann für eine andere Zelle im selben Tumor die verkehrte Maßnahme sein.

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