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Michael Reth – Immunbiologische Entdeckungen bei Gegenwind

Seine Karriere spiegelt ein stückweit die Wissenschaftsgeschichte der letzten Jahrzehnte wieder. Trotz zahlreicher Widerstände enthüllte Dr. Michael Reth, Professor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und an der Universität in Freiburg, zusammen mit Kollegen kürzlich den Mechanismus, mit dessen Hilfe B-Zellen des Immunsystems durch Fremdstoffe aktiviert werden. Die Forscher setzten Methoden der Synthetischen Biologie ein, noch bevor es diesen Wissenschaftszweig in der heutigen Form gab. Ihre Ergebnisse verlangen einen Paradigmenwechsel, die Lehrbücher müssen nun umgeschrieben werden. Der Sprecher des Freiburger Exzellenzclusters BIOSS, Zentrum für Biologische Signalstudien, das ganz wesentlich auf Synthetische Biologie setzt, hat an seinen Ideen festgehalten. Es folgt ein Einblick in die Geschichte einer Entdeckung und in die Entscheidungen eines engagierten Forschers.

Prof. Dr. Michael Reth, Professor für Molekulare Immunologie © privat

B-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern und anderen Fremdstoffen durch unser Immunsystem. Nach Kontakt mit molekularen Strukturen, die potenziell schädlich sind (sogenannten Antigenen), schütten sie Antikörper aus, die die Eindringlinge markieren. So identifiziert können sie beseitigt werden. Für die Aktivierung einer B-Zelle sind maßgeblich die sogenannten B-Zell-Rezeptoren verantwortlich. Proteine also, die auf der Oberfläche von B-Zellen sitzen und fremde Strukturen binden können. Wie genau aber wird der B-Zell-Rezeptor aktiviert? Und wie funktioniert die Signalweiterleitung ins Zellinnere? Bislang hielten sich Immunbiologen an das seit rund fünfzehn Jahren akzeptierte „Cross-linking-Modell“. Es geht davon aus, dass B-Zell-Rezeptoren im Ruhezustand einzeln auf der Oberfläche einer B-Zelle schwimmen. Erst wenn ein Antigen gleichzeitig an zwei von ihnen anbindet, vernetzen sie sich zu Rezeptor-Dimeren. Das löst die Signalkaskade im Inneren der Zelle aus, die daraufhin Antikörper ausschüttet. „Dieses Modell ist unseren Ergebnissen zufolge falsch“, sagt Prof. Dr. Michael Reth vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik sowie Sprecher des Exzellenzclusters Zentrum für Biologische Signalstudien (BIOSS) der Universität Freiburg. „Es ist sogar genau umgekehrt.“

Die Diversität der Antikörper

Das Modell eines Antikörpers © David S. Goodsell / Scripps Research Institute

Um das herauszufinden, musste Reth einen langen Weg gehen. „Wie viele Forscher meiner Generation hat mich die Biologie anfangs vor allem im Hinblick auf die Ökologie interessiert“, sagt der 1950 in Düsseldorf geborene Immunbiologe. „ Während meines Biologiestudiums in Köln stellte ich jedoch fest, dass es bei der damaligen Ökologie kaum um die großen Weltprobleme wie Ernährungssituation, Endlichkeit der Ressourcen oder Umweltkatastrophen ging, sondern mehr um das Verhalten von Käfern. Da waren andere Forschungsfelder wie zum Beispiel die Genetik spannender.“ Seine Diplomarbeit machte Reth 1977 am Institut für Genetik in Köln, in der Abteilung von Prof. Klaus Rajewsky, der schon sehr früh Methoden der molekularen Biologie zur Untersuchung von immunbiologischen Fragen anwandte. Reths Interesse für zelluläre und molekulare Immunologie wurde noch verstärkt durch einen Krankheitsfall in der Familie und das genau zu dieser Zeit veröffentlichte Paper der zwei späteren Nobelpreisträger Georges J.F. Köhler und César Milstein, denen es zum ersten Mal gelang, monoklonale Antikörper herzustellen. “Unser Labor in Köln war mit eines der ersten in der Welt, welches die Köhler-Milstein-Methode zu Herstellung von monoklonalen Antikörpern anwandte”, sagt Reth. Ihn motivierten die Fragen: Wie divers ist die Immunantwort auf der Ebene der Antikörper? Wie erkennen die Moleküle ihre Zielstrukturen auf den Antigenen?

Kurz darauf veröffentlichte der Genetiker Susumu Tonegawa seine Entdeckung der variablen Gensegmentumlagerung und Assemblierung der Antikörpergene, für die er 1987 den Nobelpreis bekommen sollte. “Mir war klar, dass ich die neu aufkommenden Techniken der Molekularbiologie adaptieren musste, um mehr über die Entstehung der Antikörperdiversität zu lernen”, erinnert sich Reth. Daher ging er nach seiner Promotion1982 an die Columbia University in New York, in das Labor des Molekularbiologen Frederic Alt, der sich mit der Variabilität und Regulation der Antikörpergene beschäftigte. Reth und seine Kollegen fanden heraus, dass die Antikörpergene von einigen ihrer Produkte, die membrangebundenen Antikörper, reguliert werden. Nach seiner Rückkehr nach Köln im Jahr 1985 stellte Reth fest, dass membrangebundene Antikörper nicht alleine auf die Zelloberfläche kommen, sondern nur in Assoziation mit zwei weiteren Membranproteinen, die für die Signalweiterleitung ins Zellinnere unabdingbar sind. Zusammen bilden diese Proteine den B-Zell-Rezeptor. „Wir waren die ersten, die 1988 diese Signaluntereinheit des B-Zell-Rezeptors beschrieben haben”, sagt Reth. Plötzlich boomte die Signalforschung rund um die B-Zell-Rezeptoren. Und wieder trieb ihn eine Frage an, nun lautete sie: Welche Elemente spielen in den komplexen molekularen Signalnetzwerken eine Rolle? Viele der Mitspieler konnten Reth und seine Mitarbeiter in Folge aufspüren.

Nicht nur Zerstören

1989 holte der Nobelpreisträger Georg Köhler Reth nach Freiburg an das MPI, und ab 1995 baute Reth dann an der Fakultät für Biologie der Universität Freiburg einen Studienschwerpunkt für Molekulare Immunbiologie auf. Von der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Nikolaus Pfanner, der den Import von Proteinen in die Mitochondrien studierte, adaptierte der Immunbiologe die biochemische Methode der Nativen Gelelektrophorese, mit der Proteine aus Zellextrakten in ihrer ursprünglichen dreidimensionalen Form untersucht werden können. Das überraschende Ergebnis der Experimente, die er mit seinem damaligen Doktoranden Wolfgang Schamel durchführte, war: B-Zell-Rezeptoren kommen auf einer inaktivierten B-Zelle als Oligomere und nicht als Monomere vor, wie vom Cross-linking-Modell postuliert. Das sorgte für Aufruhr in der immunbiologischen Kommunität. Das Paper mit den Ergebnissen wäre beinahe nicht veröffentlicht worden, man misstraute dem methodischen Vorgehen. „Unsere Ergebnisse wurden schlichtweg abgelehnt“, sagt Reth. Er und sein Team waren jedoch von ihren Ergebnissen überzeugt und suchten nach weiteren Wegen, diese Entdeckung zu bestätigen. Im Jahr 1998 trafen sie eine revolutionäre Entscheidung.

„Die Forschung war zu diesem Zeitpunkt vor allem auf Zerstörung aus“, erinnert sich Reth. „Man untersuchte biologische Strukturen, indem man sie zerlegte oder indem man Gene ausschaltete.“ Reth und Co. begannen den umgekehrten Weg zu gehen. Sie bauten den B-Zell-Rezeptor von B-Zellen der Maus in einer Drosophila-Zelle nach, um seine Struktur und Funktion besser studieren zu können. Heute ist diese Methode unter dem Namen „Synthetische Biologie“ anerkannt, aber Anfang 2000 schüttelte die Immunbiologen-Gemeinschaft auch hierüber den Kopf. 2010 kam für Reth und seinen Postdoc Dr. Jianying Yang aus China der Durchbruch. Inzwischen hatte Reth die Funktion des Sprechers beim Exzellenzcluster BIOSS übernommen, das aus sieben Fakultäten der Universität Freiburg, dem MPI und dem Fraunhofer-Institut für Physikalische Messtechnik gebildet wird und der Forschungsstrategie „Von der Analyse zur Synthese“ folgt. Die Synthetische Biologie verhalf dann auch Reth und seinem Forschungsteam zur Bestätigung einer bahnbrechenden Theorie.

Eine Entdeckung ist in der Welt

Auf dieser Drosophila-Zelle leuchtet GFP. Je eine Hälfte des GFPs hängt an einem B-Zell-Rezeptor (Modell auf der oberen Seite der Zelle). Weil B-Zell-Rezeptoren nicht einzeln auf der Zelloberfläche vorkommen, sondern als eng miteinander verbundene Oligomere, verbindet sich das GFP zu einem ganzen Molekül, das grün fluoresziert. © Prof. Dr. Michael Reth

In ihrer Modellzelle aus der Drosophilafliege hatten die Forscher einzelne B-Zell-Rezeptoren eingebaut, die mit je einer Hälfte des Grün Fluoreszierenden Proteins (GFP) gekoppelt waren, die erst dann grün leuchten, wenn sich B-Zell-Rezeptor-Dimere bilden. Ihre Hypothese war: Der B-Zell-Rezeptor liegt auf einer ruhenden B-Zelle nicht wie durch das Cross-linking-Modell postuliert als einzelnes Monomer, sondern als Oligomer vor, das erst dann zerfällt, wenn ein Antigen diese Ordnung stört. Der Beweis hierfür war eindeutig in den Experimenten zu sehen: Die Oberfläche der Drosophila-Zelle leuchtete grün, ohne dass die B-Zell-Rezeptoren vorher aktiviert worden waren. Weil das bei der gewählten Methode nur möglich ist, wenn die zwei Hälften des GFPs sich miteinander verbinden, konnte es nur eines bedeuten: Auch die Rezeptoren mussten in einer noch nicht von Antigenen aktivierten Zelle ganz eng miteinander verbunden sein. „Der B-Zell-Rezeptor liegt in einer ruhenden B-Zelle als organisiertes Oligomer vor“, resümiert Reth weitere Experimente. „An der Regulation dieses Komplexes sind weitere Proteine beteiligt, die dafür sorgen, dass die Oligomere stabil bleiben und keine Aktivierungssignale aussenden. Zerstört ein Antigen diese Ordnung, setzt es damit eine Signalkaskade in Gang, die letztlich die Zelle dazu bringt, Antikörper auszuschütten.“

Ihre Modellvorstellung der Vorgänge haben Reth und seine Mitarbeiter vor kurzem im renommierten Fachjournal Nature als „Dissoziations-Aktivierungs-Modell“ präsentiert. Die Entdeckungen haben bisher noch kaum abschätzbare Implikationen für die Medizin. „Viele menschliche Erkrankungen entstehen, weil die B-Zell-Rezeptoren in unserem Immunsystem falsch reguliert werden“, sagt Reth. Hierzu gehören zum Beispiel Krankheiten im Zusammenhang mit der Autoimmunität oder die Bildung von B-Zell-Tumoren wie bei Leukämie und Lymphdrüsenkrebs. Verstehen Forscher im Detail, welche Proteine die Aktivierung der B-Zell-Rezeptor-Oligomere auf ruhenden B-Zellen verhindern, dann könnten ganz neue therapeutische Eingriffe möglich werden. „Unsere Entdeckung ist jetzt in der Welt“, sagt Reth. „Nun bleibt abzuwarten, wie diese Daten von anderen Immunforschern aufgenommen und ob die immunologischen Lehrbücher dann auch umgeschrieben werden.“

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