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Mit neuartigen TandAb®-Antikörpern in die klinische Entwicklung

Mit einer Phase-I-Studie („first in man“) des auf der unternehmenseigenen TandAb®-Technologie basierenden tetravalenten, bispezifischen Antikörpers AFM13 zur Therapie von Hodgkin-Lymphomen ist die Heidelberger Affimed Therapeutics AG zu einem klinischen „Drug Development“-Unternehmen gewachsen.

Im Oktober 2010 gab die Affimed Therapeutics AG bekannt, dass sie einen wichtigen Meilenstein in ihrer Unternehmensentwicklung erreicht hatte: Zum ersten Mal wurden Patienten im Rahmen einer klinischen Phase-I-Studie mit neuartigen, von Affimed entwickelten TandAb®-Antikörpern behandelt. Damit ist das als Spin-off des Deutschen Krebsforschungszentrums entstandene Heidelberger Biotechnologie-Unternehmen aus einer präklinischen Entwicklungsfirma zu einem klinischen „Drug Developer“ geworden, wie Professor Melvyn Little, Affimeds Gründer und Chief Scientific Officer, erklärte. Die Screening- und Discovery-Programme sowie die präklinische Antikörper-Forschung wurden in ein eigenes Tochterunternehmen, die AbCheck s.r.o., ausgegliedert.

TandAb®-Antikörper

Modell eines TandAb®-Moleküls © Affimed

Bei den jetzt erstmals am Menschen getesteten TandAbs® handelt es sich um ein von Little und seinen Mitarbeitern entwickeltes tetravalentes, bispezifisches Antikörperformat, das für jedes Antigen zwei Bindungsstellen besitzt. Es besteht ausschließlich aus variablen Immunglobulin-Domänen, die durch Linker miteinander verknüpft sind. Im Gegensatz zu anderen bispezifischen Antikörperfragmenten haben TandAbs® eine ausreichende Größe, um eine schnelle Ausscheidung durch die Nieren zu verhindern. Sie besitzen auch für jedes Target die gleichen Bindungseigenschaften und Affinitäten wie IgG-Antikörper, so dass sie bei therapeutischer Anwendung nicht ständig infundiert werden müssen. Da sie keine konstanten Domänen aufweisen, besteht auch nicht die Gefahr einer unspezifischen Quervernetzung von Fc-Regionen mit Immuneffektor-Zellen oder -Molekülen, die einen „Cytokin-Sturm" auslösen könnte. Schwere Nebenwirkungen sind daher nicht zu erwarten.

Für bestimmte Anwendungsbereiche hat Affimed verschiedene Arten von TandAbs® entwickelt. Während RECRUIT-TandAbs®, mit denen zytotoxische T-Zellen oder Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) rekrutiert werden, im Bereich Onkologie eingesetzt werden, zeichnen sich BiBLOCK- TandAbs® dadurch aus, dass sie gleichzeitig zwei Schlüsselproteine von Signalwegen  blockieren. Indikationsgebiete von BiBLOCK- TandAbs®sind zum Beispiel Autoimmunkrankheiten, Asthma oder Chronisch Obstruktive Lungenkrankheit (COPD). PROLONG-TandAbs® hingegen binden zugleich an Serumproteine und verleihen den Antikörpern noch längere Halbwertszeiten im Körper.

Therapie des Hodgkin-Lymphoms

Präklinische Studien hatten gezeigt, dass die RECRUIT-TandAbs® menschliche Tumorzellen erkennen und durch Aktivierung von NK-Zellen ihre Zelllyse einleiten können. AFM13 ist ein solcher RECRUIT-TandAb®, der 2009 in Europa und den USA Orphan Drug Designation zur Behandlung des Hodgkin-Lymphoms erhalten hatte. Er bindet einerseits an das Oberflächenantigen CD30 auf der Plasmamembran von Reed-Sternberg-Zellen (den für das Hodgkin-Lymphom charakteristischen Tumorzellen) und andererseits an den CD16A-Rezeptor von NK-Zellen.

Reed-Sternberg-Zellen eines Hodgkin-Lymphoms, angefärbt mit CD30-Antikörpern © Affimed

Die ersten von etwa 40 Patienten der Phase-I-Dosisfindungs-Studie wurden bereits mit AFM13 behandelt. Bislang zeigte der Antikörper eine gute Verträglichkeit. Die Ergebnisse der Studie werden für Ende 2011 erwartet.

Hodgkin-Lymphome sind maligne Tumoren des Lymphsystems, an denen in Deutschland etwa 2.000 und in den USA 8.500 Personen jährlich erkranken (Angaben des Robert-Koch-Instituts beziehungsweise der American Cancer Society). Betroffen sind vor allem die Altersgruppen der 20- bis 40-Jährigen sowie der über 70-Jährigen. Der Krebs ist zwar im Frühstadium durch eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie relativ gut heilbar. Dennoch besteht großer Bedarf an neuen Therapieoptionen - vor allem für Patienten, die ein Rezidiv erleiden, die auf die aggressive Chemo- und Strahlentherapie nicht ansprechen oder deren Nebenwirkungen und Toxizität nicht ertragen.

Geschäftsentwicklung

„Wenn die Phase-I-Studie erfolgreich abgeschlossen wird und sich der Antikörper als sicher erweist, planen wir die weitere Entwicklung gemeinsam mit einem Partner“, erläutert Dr. Rolf Günther, CEO von Affimed, die Geschäftsstrategie.

Rekrutierung natürlicher Killerzellen bzw. zytotoxischer T-Lymphozyten an Tumorzellen durch TandAbs® © Affimed

Affimed hat zwei weitere TandAb®-Antikörper (AFM11 und AFM12) in fortgeschrittener präklinischer Entwicklung, die gegen das Oberflächenantigen CD19 in Verbindung mit CD3 bzw. CD16A gerichtet sind. Für AFM11 wird voraussichtlich in 2012 mit der klinischen Phase I begonnen werden. Geplant ist, den Antikörper bis zur „Proof of Efficacy" in Phase IIa weiterzuentwickeln und dann auszulizenzieren. Durch den erfolgreichen Abschluss einer Serie-C-Finanzierungsrunde mit Affimeds Investoren am 29. April 2010 werden die benötigten finanziellen Mittel bereitgestellt. Mit AFM11 und AFM12 zielt das Unternehmen auf die Behandlung der großen und diversen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome sowie von Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Rheumatoide Arthritis. Die CD19-positiven malignen Lymphozyten werden durch Rekrutierung zytotoxischer T-Zellen bzw. NK-Zellen durch die TandAb®-Antikörper zerstört. Dadurch soll eine Erweiterung und Verbesserung der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen durch den auf dem Markt befindlichen CD20-spezifischen chimärischen Antikörper Rituximab (Rituxin in den USA; MabThera in der EU) erreicht werden. Im Jahr 2008 hatte Rituximab allein einen Umsatz von 5,9 Milliarden US$ erzielt, und für 2012 wurde ein Umsatz von 8,5 Milliarden US$ vorhergesagt (Financial Times, 02.10.2008).

Darüber hinaus hat Affimed eine gut gefüllte Pipeline von präklinischen  TandAb®-Antikörperkandidaten, die gegen ein breites Spektrum von Indikationen entwickelt werden. Darunter:

• AFM15, Affimeds Anti-CD3-Programm zur Behandlung T-Zell-vermittelter Autoimmunkrankheiten;

• AFM19, ein BiBLOCK- TandAb®, der gleichzeitig zwei wichtige Chemokin-Signalwege blockiert, zur Behandlung von Asthma und COPD;

• AFM20 und AFM21; das sind spezifische Antikörper gegen das epitheliale Zelladhäsionsprotein EpCAM und gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) zur Behandlung solider Tumore.

Affimed hat sein Antikörper-Discovery-Programm und die präklinische Entwicklung Anfang 2010 auf ein Tochterunternehmen - AbCheck s.r.o. mit Sitz in Pilsen, Tschechische Republik - übertragen, um sich selbst ganz auf die klinische Entwicklung seiner Leitprodukte zu konzentrieren. Als Service-Unternehmen für Antikörper-Screening und -Entwicklung bietet AbCheck auch Zugang zu drei verschiedenen Phagen-Display-Bibliotheken mit zirka zehn Milliarden unterschiedlichen vollständig humanen scFv-Antikörpern, sowie ein Technologieportfolio, das von der Forschung bis zur Leitstruktur-Optimierung alle Bereiche zur Herstellung therapeutischer Antiköper abdeckt.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/mit-neuartigen-tandab-antikoerpern-in-die-klinische-entwicklung/