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Molekulare Auswirkungen von traumatischem Stress

Nach einer traumatischen Erfahrung leiden Patienten oft nicht nur psychisch, sondern auch körperlich. Dr. María Moreno-Villanueva von der Universität Konstanz hat untersucht, welche molekularen Auswirkungen das hat. Sie fand bei den Betroffenen eine erhöhte Anzahl an DNA-Schäden, die schlimmstenfalls zu Folgeerkrankungen wie Krebs führen können. Ihre Studie zeigte aber auch, dass diese Schäden durch eine erfolgreiche Psychotherapie wieder rückgängig gemacht werden können. Die Erkenntnisse können helfen, neue Methoden für Diagnose und Therapie bei traumatischen Belastungsstörungen zu entwickeln.

Dr. María Moreno-Villanueva erforscht molekulare Alterungsprozesse und DNA-Veränderungen durch traumatischen Stress. © Universität Konstanz

Traumatische Erlebnisse wie ein schwerer Unfall, Naturkatastrophen oder Kriege können für die Betroffenen schwerwiegende Folgen haben, die weit über das eigentliche Ereignis hinausgehen. Wenn die Opfer auch Jahre später noch stark psychisch unter diesen Erfahrungen leiden, so spricht man von einer posttraumatischen Belastungsstörung (Post-traumatic Stress Disorder, PTSD). Die Patienten leiden vor allem unter psychischen Beschwerden wie Depressionen, Persönlichkeitsveränderungen oder einem gestörten Erinnerungsvermögen. Die Erkrankung hat aber auch physische Folgen: Neben einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf- oder Autoimmun-Erkrankungen wird die Krankheit auch mit einer erhöhten Sterblichkeit in Verbindung gebracht. Die molekularen Mechanismen, die diese Auswirkungen von traumatischem Stress verursachen, sind bisher noch nicht verstanden.

„PTSD wurden mit Veränderungen in Immunsystemmodulatoren, DNA-Methylierungsmustern und Transkriptionsfaktoren in Verbindung gebracht, doch die genauen Zusammenhänge sind weitgehend unklar“, erläutert Dr. María Moreno-Villanueva, Wissenschaftlerin in der Arbeitsgruppe Molekulare Toxikologie an der Universität Konstanz. Sie widmet sich in ihrer Forschung vor allem der Untersuchung von Reparaturmechanismen für DNA-Schäden und von Biomarkern des menschlichen Alterns, aber auch von Veränderungen der DNA bei psychisch kranken Menschen. In einem interdisziplinären Kooperationsprojekt hat sie nun untersucht, welche molekularen Auswirkungen posttraumatischer Stress bei den Patienten hat.

Wenn Stress altern lässt

Die Idee zum Projekt entstand gemeinsam mit der Psychologin Prof. Dr. Iris-Tatjana Kolassa, die bis 2010 als Emmy Noether-Nachwuchsgruppenleiterin für „Stress und trauma-assoziierte immunologische Veränderungen und ihre Auswirkungen auf die Gesundheit“ an der Universität Konstanz tätig war. Da bei Patienten mit posttraumatischen Belastungsstörungen häufig Anzeichen einer beschleunigten Alterung festgestellt wurden, lag es nahe, bei ihnen gezielt nach molekularen Biomarkern der Alterung zu suchen.

Deshalb wandte sich Iris Kolassa an die Arbeitsgruppe Molekulare Toxikologie von Professor Alexander Bürkle, in der Moreno-Villanueva arbeitet. „Damals wussten wir aber noch nicht, welche Biomarker das biologische Alter am besten definieren“, erzählt Moreno-Villanueva. In der Fachliteratur wurde jedoch berichtet, dass DNA-Schäden mit dem Alter akkumulieren, sodass sie anbot, DNA-Strangbrüche bei den Patienten zu messen. „Ich fand es sehr interessant herauszufinden, ob traumatischer Stress die DNA-Integrität kompromittiert“, beschreibt Moreno-Villanueva weiter.

Für die gemeinsame Studie wurden Blutproben von Patienten und Kontrollpersonen genommen und daraus die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) isoliert. Bei den Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung wurden Proben vor und nach einer erfolgten Psychotherapie entnommen. Die Messung der DNA-Strangbrüche erfolgte anschließend mithilfe des sogenannten "fluorescence-detected alkaline DNA unwinding (FADU)"-Assays, der von Bürkle und Moreno-Villanueva weiterentwickelt und automatisiert wurde (s. Artikel „Mit technischer Innovation zur besseren Diagnostik“, Link rechts). Damit können DNA-Strangbrüche quantitativ und zuverlässig aus Blutproben bestimmt werden.

Messbarer Therapieerfolg auf molekularer Ebene

Die Untersuchung der DNA-Strangbrüche erfolgt mithilfe des automatisierten FADU-Assays, den María Moreno-Villanueva während ihrer Doktorarbeit im Labor von Professor Alexander Bürkle in Konstanz weiterentwickelt und optimiert hat. © Universität Konstanz

Im Rahmen des Kooperationsprojekts wurden Proben von über 60 Personen analysiert, wobei sich klare Unterschiede zwischen den kranken und den gesunden Probanden zeigten. „Bei chronisch-traumatisierten Patienten fanden wir generell eine erhöhte Anzahl an DNA-Strangbrüchen“, erklärt Moreno-Villanueva. Eine solche Ansammlung von nicht-reparierten DNA-Schäden kann zur Beeinträchtigung wichtiger Zellfunktionen oder sogar zum Zelltod führen. Dabei kann es auch zu Mutationen, also dauerhaften Veränderungen des Erbgutes kommen. „Wenn diejenigen Abschnitte der DNA betroffen sind, welche die Zellteilung regulieren, kann durch die Schäden auch Krebs entstehen“, erklärt Moreno-Villanueva die Bedeutung.

Solche schwerwiegenden Folgen können aber auch verhindert werden, wie die weiteren Ergebnisse der Studie andeuten. Die Forscher konnten erstmals zeigen, dass die DNA-Schäden nach einer erfolgreichen Psychotherapie bei den Patienten nicht mehr signifikant häufiger waren als bei gesunden Probanden. Dieser molekulare Nachweis für die Wirksamkeit einer Psychotherapie stellt eine wissenschaftliche Neuerung dar.

Um den vermuteten beschleunigten Alterungsprozess noch genauer nachzuweisen, hat Moreno-Villanueva zusätzlich zu den DNA-Strangbrüchen noch ein weiteres Merkmal im Blut der Patienten untersucht. „Die Konzentration von bestimmten Zuckermolekülketten, den N-Glykanen, verändert sich im Blutplasma mit zunehmendem Alter, weshalb wir N-Glykan-Profile der PTSD-Patienten analysiert haben“, schildert sie. Die Ergebnisse der Studie zeigen deutlich, was die subjektive Selbsteinschätzung der Patienten bereits vermuten ließ. „Wir konnten nachweisen, dass chronisch traumatisierte Patienten ein N-Glykan-Profil haben, welches einem 15 Jahre älteren gesunden Menschen entspricht“, erklärt sie.

Vom Patienten zurück ins Forschungslabor

Die Erkenntnis, dass DNA-Schäden durch traumatischen Stress hervorgerufen werden können, führt die Wissenschaftler zu neuen Hypothesen und Forschungsaufgaben. In einer Studie anderer Wissenschaftler wurde beispielsweise gezeigt, dass eine chronische Stimulierung von Zellen durch Adrenalin zu einer Verminderung von p53 führt, einem wichtigen Enzym für die Regulation von DNA-Reparatur und Zellzyklus. Dadurch wird das „Verteidigungssystem“ der Zelle geschwächt und es kommt zu einer erhöhten Anzahl an DNA-Strangbrüchen. „Adrenalin ist aber höchstwahrscheinlich nicht der einzige Faktor“, vermutet Moreno-Villanueva.

Um einen genaueren Einblick in die zugrundeliegenden Mechanismen zu erhalten, untersucht sie nun in einem Ex-vivo-Modell die involvierten zellulären Signalwege. Dazu verwendet sie frisch isolierte Immunzellen von gesunden jungen Probanden. Diese Immunzellen werden in Zellkultur aufgenommen und entsprechend behandelt. „Wir wissen, wie DNA-Schäden entstehen können, beispielsweise durch reaktive Sauerstoffspezies. Man könnte also spekulieren, dass chronischer Stress zu einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies führt und somit zu DNA-Strangbrüchen“, erläutert Moreno-Villanueva.

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