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Molekularer Marker zur Behandlung von Lungenkrebs

Bei Lungenkrebs hängt der Behandlungserfolg mit therapeutischen Antikörpern von der genetischen Ausstattung des Tumors ab. Notwendig sind verlässliche Biomarker, die für alle Patienten ein Ansprechen auf die Therapie vorhersagen können.

Das Bronchialkarzinom (Lungenkrebs) ist die häufigste Krebstodesursache in Europa. Leider wird es meist erst in fortgeschrittenem Stadium erkannt, wenn sich der Krebs in der Lunge oder durch Metastasierung in andere Körperregionen so weit ausgebreitet hat, dass eine Operation nicht mehr möglich ist. Erste Behandlungsoption ist in solchen Fällen die Chemotherapie, doch die Prognosen sind schlecht. Fünf Jahre nach Diagnosestellung sind weniger als fünf Prozent der Menschen mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom noch am Leben, und die meisten sterben sogar innerhalb von zwölf Monaten.

Die Bemühungen in Forschung und Klinik konzentrieren sich zum einen auf eine verbesserte Früherkennung (siehe „Prävention und Früherkennung von Lungenkrebs“), denn wenn man das Karzinom nur zeitig genug entdeckt und operieren kann, bestehen gute Heilungschancen. Zum anderen werden verbesserte therapeutische Strategien angewendet, um eine möglichst schmerzfreie Lebensverlängerung zu erreichen. Die Chemotherapie stößt hier wegen gravierender Nebenwirkungen an ihre Grenzen.

EGFR als Target

Gesucht werden neue Medikamente, die gezielt (im Idealfalle nur) an den Tumorzellen angreifen. Große Hoffnung setzt man auf therapeutische Antikörper, die spezifisch an Zielmolekülen (Targets), die für Krebszellen charakteristisch sind, angreifen. Im Fokus pharmazeutischer Forschung und Entwicklung steht dabei besonders EGFR, der Rezeptor des Wachstumsfaktors EGF („epidermal growth factor“). EGFR wird durch Liganden wie EGF oder TGF-α („transforming growth factor alpha) in die aktive dimere Form überführt und setzt eine komplexe Signalkaskade in Gang, welche letzten Endes das Überleben und die Proliferation der Tumorzellen sowie auch die Metastasenbildung und die Tumorangiogenese steuert. Viele maligne Tumoren zeigen eine Überexpression von EGFR an der Zelloberfläche, was generell mit einer schlechten Prognose der Krebskrankheit verbunden ist. Eine Blockierung von EGFR sollte die Signalübertragung und damit die mit der Tumorbildung verbundenen Prozesse hemmen.

Erbitux-Infusionslösung der Firma Merck © Merck KG aA

In der Tat wurden diese Erwartungen mit dem therapeutischen anti-EGFR Antikörper Cetuximab (Erbitux®) in klinischen Studien bei Darmkrebs-Patienten erfüllt. Erbitux, das von dem amerikanischen Biotech-Unternehmen imClone (heute zum Konzern Eli Lilly gehörend) entwickelt worden war, ist heute in verschiedenen Kombinationstherapien zur Behandlung von Darmkrebs mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zugelassen. Für Merck Serono, das die Rechte an Erbitux® außerhalb der USA und Kanadas erworben hat, ist es in seinem Pharmageschäft die wichtigste Geldquelle; 2008 betrug sein Umsatz mit dem Antikörper-Medikament 565 Millionen Euro.

Die Rolle der RAS-Onkogene

Da auch bei anderen KarzinomeN EGFR stark exprimiert ist, hoffte Merck Serono natürlich, die Behandlungsoptionen mit Erbitux® auf andere Krebsformen zu erweitern, so auf die Therapie von Kopf- und Halskrebs und besonders auf Lungenkrebs. Klinische Studien zur Behandlung mit Erbitux® wurden bei Patienten mit sogenanntem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs („non-small cell lung carcinoma“, NSCLC) durchgeführt. NSCLC ist eine Sammelbezeichnung verschiedener Tumortypen, die sich hinsichtlich Prognose und Behandlungserfolgen ähneln und zu denen etwa 70-75 Prozent aller Bronchialkarzinome gerechnet werden. Die Studienergebnisse konnten die EU-Gesundheitsbehörde EMEA jedoch nicht überzeugen und der Erbitux-Einsatz zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wurde bisher nicht zugelassen.

Schema des EGFR-Signalweges und seines RAS-abhängigen Seitenzweiges © www.Roche.de
Schon seit einigen Jahren ist klar, dass die Wirkungsweise des EGFR-Signalweges wesentlich komplizierter abläuft als oben skizziert. Bei etwa 30-40 Prozent der Patienten mit Kolorektalkarzinom spricht eine Cetuximab-Therapie nicht an. Genauere Untersuchungen zeigten, dass bei vielen von ihnen ein Tumorsuppressor-Gen, das K-RAS-Gen (das „Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue gene“), mutiert ist. Solche Mutationen in RAS-Genen zählen zu den häufigsten genetischen Veränderungen in Tumoren unterschiedlichen Typs. Die von ihnen kodierten Proteine wirken als zentrale Schalter in intrazellulären Signalprozessen, welche die Teilungsfähigkeit und Differenzierung der Zellen steuern. Das von dem K-RAS-Gen kodierte Protein wird im Normalfall (Wildtyp) durch die EGFR-Signalübertragung reguliert. Und in Tumoren mit mutiertem Gen ist dieses Protein permanent eingeschaltet, auch wenn Cetuximab den EGFR blockiert. Die Signalwirkung wird dann nicht länger gehemmt und der Tumor wächst weiter. Drastisch drückte das Prof. Hans Lehrach, Direktor am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin, aus: „Wenn im Tumor des Patienten ein Defekt in dem Krebsgen RAS vorliegt, dann ist der Tumor das einzige Gewebe im Körper, das garantiert nicht auf Erbitux® anspricht“ (zitiert nach DIE ZEIT vom 28.01.10). Der K-RAS-Status stellt daher einen wichtigen Biomarker dar, der beim metastasierten Darmkrebs Auskunft über die Prognose einer Anti-EGFR-Therapie gibt. Wie aber steht es beim Lungenkrebs? Hier fand man das Wildtyp-K-RAS-Gen sogar bei wesentlich mehr Patienten (80-90 Prozent im Falle von NSCLC) in den Tumorzellen, so dass man für sie eigentlich auch guten Erfolg mit einer Erbitux-Behandlung hätte erwarten sollen.

Noch vor den Ablehnungsbescheiden für eine Erbitux-Behandlung bei NSCLC durch die EMEA hatten Professor Heike Allgayer und ihr Team publiziert, dass bei NSCLC keine Korrelation zwischen der Menge des Target-Moleküls EGFR und dem Ansprechen auf die Behandlung besteht (siehe „Biomarker zum Aufspüren von Metastasen“). Nur ein Teil der Patienten konnte von der Behandlung profitieren.

Professor Heike Allgayer leitet die Abteilung Experimentelle Chirurgie der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg sowie im Deutschen Krebsforschungszentrum die Klinische Kooperationseinheit Molekulare Onkologie solider Tumoren. Mit dieser Doppelfunktion steht sie für die Zielsetzungen der translationalen Onkologie: „From bench to bedside" -  von der Grundlagenforschung an der Laborbank auf kürzestem Wege zum Wohle des Patienten im Krankenbett.

Die Wissenschaftler am Deutschen Krebsforschungszentrum und an der Universitätsmedizin Mannheim zeigten an Zelllinien des Bronchialkarzinoms, dass Cetuximab die Metastasierungsfähigkeit von Lungenkrebszellen hemmt. Sie vermuten, dass der therapeutische Antikörper in situ vor allem solche Zellen unschädlich macht, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und in andere Gewebe einwandern.

Prof. Dr. Heike Allgayer © Uniklinikum Mannheim

Für ihre Invasion in umgebendes, gesundes Gewebe benötigen Krebszellen bestimmte Proteine, die wie molekulare Scheren wirken und ihnen den Weg frei schneiden. Eine dieser Scheren ist das Protein u-PAR (Urokinase-Typ Plasminogenaktivator-Rezeptor), ein Bestandteil des sogenannten Urokinase-Systems,  dessen Rolle bei der Metastasierung von Krebs durch Allgayer und ihre Mitarbeiter untersucht wird. Sie fanden heraus, das die Krebszellen nach Behandlung mit Cetuximab weniger u-PAR ausbilden: Der Antikörper blockiert offenbar die u-PAR-Produktion der Zelle. Eine Resistenz gegenüber Cetuximab wurde beobachtet, wenn die Krebszellen u-PAR überexprimierten. Schalteten die Wissenschaftler das u-PAR-Gen und die Expression des Proteins aus, so schlug die Cetuximab-Behandlung wieder an.

„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass u-PAR beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs ein Indikator für den Erfolg einer Cetuximab-Behandlung sein könnte", erklärte Heike Allgayer. „Je mehr u-PAR die Zellen bilden, desto weniger sprechen sie auf das Medikament an". In Einklang damit stehen erste Beobachtungen an Lungenkrebs-Patienten: Tumorzellen von Personen, die nicht auf Cetuximab ansprachen, produzierten in der Regel größere Mengen der molekularen Schere u-PAR.

Abschied von den Blockbustern

Die Ergebnisse sind ein weiterer Beleg dafür, was die Krebsforscher seit langem wissen: Jeder Krebs ist anders und ein Allheilmittel kann es nicht geben, nicht einmal gegen einen bestimmten Tumortyp. Was wir brauchen, sind verlässliche Biomarker, die ein Ansprechen auf die Therapie bei jedem Patienten vorhersagen. Heute ist die Situation noch so, dass „wir 80 Prozent der Krebspatienten mit Medikamenten behandeln, die bei ihnen gar nicht wirken“, erklärt Hans Lehrach. Im Falle des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses reicht es nicht einmal aus, die Überexpression von EGFR zu bestimmen, man sollte auch - mindestens - den K-RAS-und den u-PAR-Status kennen, um zielgerichtete Therapeutika nur denjenigen Patienten zu verordnen, die auch davon profitieren können. Die Zeit der Blockbuster in der Krebstherapie ist vorbei.

Literatur:
Nikolova, D.A. et al.: Cetuximab attenuates metastasis and u-PAR expression in non-small cell lung cancer: u-PAR and E-cadherin are novel biomarkers of Cetuximab sensitivity. Cancer Research 2009.

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