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Neu entdeckte Genmutation verursacht Adipositas

Professor Martin Wabitsch erforscht seit Langem an der Universitätsklinik Ulm die genetischen Ursachen der Fettleibigkeit (Adipositas). Die klinisch folgenreiche Entdeckung einer weiteren Ursache für diese komplexe Krankheit bescherte ihm jüngst einen Artikel im renommierten Fachblatt New England Journal of Medicine. Bei aller Freude über den international gewürdigten Erfolg - in Deutschland verweigern Gesundheitsministerium und Kassen der Krankheit die Anerkennung, anders als Weltgesundheitsorganisation und wissenschaftliche Fachgesellschaften.

Diese politische Blindheit habe mitunter fatale Folgen und führe dazu, dass fettleibige Kinder hierzulande diskriminiert werden, kritisiert Wabitsch, der auch Präsident der Deutschen Adipositas-Gesellschaft ist.

Die Ulmer Forscher zeigten erstmals, dass das Sättigungshormon Leptin zwar vom Körper in den Fettzellen produziert wird, aber nicht wirkt (bioinaktiv ist), weil eine ‚falsche' Aminosäure (Tyrosin statt Asparagin) das Proteohormon so verändert, dass es nicht an seinen Rezeptor binden kann. Das führte bei einem Kind zu extremer Fettleibigkeit. Im Alter von drei Jahren wog das Kind bereits mehr als 40 Kilogramm. Zum wissenschaftlichen gesellte sich bei Wabitsch der therapeutische Erfolg, denn es gelang ihm, die Adipositas des Kindes mit rekombinantem Leptin erfolgreich zu behandeln.

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Biotechnologie ist die Lehre aller Verfahren, die lebende Zellen oder Enzyme zur Stoffumwandlung und Stoffproduktion nutzen.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Mit Kompetenz im biologischen Sinn ist die Eigenschaft eines Bakteriums gemeint, DNA von außen aufnehmen zu können.
  • Eine monogenetische Erkrankung ist ein von einem einzigen defekten Gen ausgelöstes Erbleiden.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Die Rekombination ist der Vorgang, bei dem DNA neu kombiniert wird. Als natürlicher Prozess findet Rekombination bei der geschlechtlichen Vermehrung während der Meiose statt. Bei der In-vitro-Rekombination werden mit Hilfe molekulargenetischer Methoden DNA-Abschnitte unterschiedlicher Herkunft miteinander verknüpft.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Ein Immunoassay ist eine Methode zum Nachweis antigener Substanzen im Reagenzglas durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Die Endokrinologie ist ein Teilgebiet der Inneren Medizin, das sich mit Hormondrüsen und ihren in die Blutbahn abgegebenen Produkten, den Hormonen befasst. Die endokrinen Drüsen haben im Gegensatz zu exokrinen Drüsen (z. B. Speichel-, Talgdrüsen) keinen Ausführungsgang.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Analogon ist meist ein Bezeichnung für funktionell gleichwertige Wirkstoffe, die aber strukturell verschieden sind.
  • Adipositas beschreibt eine krankhafte Ansammlung von übermäßig viel Fettgewebe im Körper. Sie wird durch falsche Ernährung, zu wenig Bewegung sowie durch eine genetische Vorbelastung ausgelöst. Folge können z.B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Altersdiabetes sein. Diese Krankheit kann mit einer langjährigen ausgewogenen Diät bekämpft werden.
  • Bundesministerium für Bildung und Forschung
  • Bioaktive Substanzen sind Stoffe in Lebensmitteln, die meist eine gesundheitsfördernde biologische Wirkung auf den menschlichen Körper haben, aber keine Nährstoffe bzw. Energie liefern. Sie haben häufig entzündungshemmende, antioxidative, immunmodulierende oder antikanzerogene Wirkung.

Schnelle Reaktion: Mediagnost entwickelt neuen Nachweistest

Das Forscherteam (v. l.) Prof. Dr. Peter Gierschik, Institut für Pharmakologie und Toxikologie; Prof. Dr. Martin Wabitsch, Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin, PD Dr. Pamela Fischer-Posovszky (alle Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin); PD Dr. Barbara Möpps, Institut für Pharmakologie und Toxikologie; Jan-Bernd Funcke (Klinik für Kinder- und Jugendmedizin). © Universitätsklinik Ulm

Die Kinderärzte um Wabitsch, der die Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie am Ulmer Uniklinikum leitet, betreuen inzwischen acht adipöse Patienten mit Leptinmangel, der auf unterschiedliche Mutationen im Leptin-Gen zurückzuführen ist (Funcke 2014). Seit Kurzem gibt es sogar einen Test, der bioaktives Leptin nachweist. Der antikörperbasierte Immunoassay erkennt das am Rezeptor gebundene Leptin. Entwickelt hat die Nachweismethode das Reutlinger Unternehmen Mediagnost in Zusammenarbeit mit dem Endokrinologen Wabitsch.

Der Fund hat Folgen: Lehrbücher, Leitlinien und Empfehlungen müssen umgeschrieben werden. Bisher wird bei Extremübergewichtigen unter anderem auch das Leptin im Blut gemessen. Fiel der Wert hoch aus, wurde allerdings ein Leptinmangel wie im Ulmer Fall ausgeschlossen und die Patienten wurden nicht mit Leptin behandelt.

Eine Krankheit mit epidemischen Ausmaßen

Fettleibige Kinder werden in entwickelten Gesellschaften zum ernsthaften Problem. © Universitätsklinik Ulm

Adipositas im Kindesalter ist in der Medizin ein großes Thema. Die Krankheit hat in den letzten vier Jahrzehnten epidemische Ausmaße angenommen: Mehr als fünf Prozent aller Kinder in entwickelten Ländern leiden unter Fettleibigkeit. Meistens, so Wabitsch, lässt sich die Krankheit weder auf ein klinisches Symptom noch eine monogenetische Ursache zurückführen. Ein rezessives Erbleiden, wie es jetzt im Fall des bioinaktiven Leptins beschrieben wurde, gilt als sehr selten. Nur wenige Gene sind bekannt, deren Mutationen in früher Kindheit eine extreme Fettleibigkeit verursachen. Die meisten dieser Gene sind im ZNS an der Regulation von Hunger und Sättigung beteiligt. Leptin hat größte Bedeutung für den Fettstoffwechsel, weil es dem Gehirn den Fettgehalt im Körper rückmeldet und damit als Signal für die Körpergewichtsregulation gilt.

Wissenschaftlich höchst attraktiv sind alle Hinweise darauf, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die durch eine Störung in einem Regelkreis ausgelöst wird, erklärt Wabitsch die Bedeutung seiner Entdeckung. Bahnbrechend ist die Entdeckung des bioinaktiven Leptins für Klaus-Michael Debatin, Chef der Ulmer Kinderklinik. Denn auch in der Immunologie und Onkologie können Krankheiten ausgelöst werden, weil ein Signalmolekül nicht an den Rezeptor binden kann. Das werde in der medizinischen Diagnostik bisher nicht untersucht.

Kurios ist die wechselhafte Geschichte des rekombinanten humanen Leptins, mit dem jetzt der Ulmer Patient erfolgreich therapiert wird. Kurz nach seiner Entdeckung beim Menschen 1996 setzte die Pharma-Industrie auf die Herstellung von rekombinantem Leptin als Appetitzügler bei Adipösen. Doch das Medikament blieb bei vielen Adipösen wegen ihrer Leptinresistenz wirkungslos. Das Biotechnologie-Unternehmen Genentech verkaufte die Entwicklung, drei Mal wechselte der Besitzer. Jetzt vertreibt die US-Firma Aegerion seit 2014 das Medikament zur Behandlung der Lipodystrophie, einer Erkrankung des Fettgewebes. Im Grunde sind die von Wabitsch betreuten acht Patienten die Zielgruppe, für die das humane Leptin-Analogon entwickelt und produziert wurde.

Der Einfluss der Gene ist deutlich größer

Dass die multifaktorielle und komplexe Erkrankung Adipositas in beträchtlichem Maße ("deutlich mehr als 50 Prozent") von den Erbanlagen determiniert wird - davon war Martin Wabitsch schon lange überzeugt. Jetzt bestätigen ihn Ergebnisse (in: Nature 518, 197–206, 12. Februar 2015, doi:10.1038/nature14177) aus mehreren Metaanalysen des internationalen Forscherkonsortiums GIANTS (Genetic Investigation of Anthropometric Parameters). Darin kommen die Forschergruppen, darunter auch einige aus Deutschland, zwar nicht zu dem kausalen, wohl aber korrelationalen Schluss, dass neben den bisher bekannten 41 Erbgutstellen weitere 56 Genorte hinzukommen, die mit dem BMI in Verbindung stehen. Der Einfluss der Gene auf die Entwicklung des BMI werde nun auf 40 bis 70 Prozent geschätzt und liege damit deutlich höher als bislang angenommen, fasst das vom BMBF geförderte Fachportal biotechnologie.de am 11. März 2015 zusammen.

Zwar ist Adipositas eine komplexe Erkrankung, aber „wir verstehen sie sehr gut", sagt Wabitsch. Sie kommt bei dem Teil der Bevölkerung zur Ausprägung, der die Anlagen dazu hat, und mündet aufgrund der modernen Lebensbedingungen unverschuldet in Adipositas. Es ist das klassische Prinzip des Umwelt-Gene-Zusammenhangs: Es sind die Lebensbedingungen, die das Übergewicht vieler Menschen geradezu provozieren. Das in Deutschland gängige Verständnis, Gewichtsregulation sei auf den Willen, die freie Entscheidung des Menschen zurückzuführen, sei „definitiv falsch".

Mächtiger Regelkreis reguliert das Körpergewicht

Nicht einfach - die Wahl gesunder Lebensmittel. Genetisch für Adipositas prädisponierte Kinder haben das Nachsehen. © Universitätsklinik Ulm

Das Körpergewicht wird in einem komplexen geschlossenen Regelkreis reguliert. Zumindest beim Erwachsenen ist der Kreis geschlossen, bei Säuglingen und Kleinkindern „ist er wahrscheinlich noch offen", kann noch eingestellt werden. Ein homöostatisches Regelsystem, das physikalisch funktioniert, reguliert Energiezufuhr und -verbrauch mit der Schaltzentrale im Hypothalamus. Daneben gibt es die kognitiv-emotionale Regulation, eine Mischung aus willentlicher Steuerung und hedonistischen Reizen und Verarbeitung. Über das kognitiv-emotionale System lässt sich das Gewicht zwar kurzfristig steuern, aber mittel- und langfristig dominiert das homöostatische System im Zusammenspiel mit weit über hundert Hormonen.

Wabitsch weist auf einen weiteren Umstand hin: Das Gewichtsregulationssystem im Menschen ist von elementarer Bedeutung, weil es das Überleben des Körpers sichert. Evolutionsmedizinisch gesprochen muss dieses System hundertprozentig funktionieren, darf keine Fehler zulassen. Es zu ändern, sei deshalb besonders schwer, weil die homöostatische Gewichtsregulation auf jede Gewichtsabnahme mit einer Gegenregulation antwortet, um das vorherige alte Gewicht wieder einzustellen. Allein mit maximaler Willenskraft und komplett verändertem Leben wird die nachhaltige Gewichtsabnahme gelingen.

Das Körpergewicht wird nicht nur von Genen bestimmt, sondern auch geprägt durch die Entwicklung während der Schwangerschaft und frühen Kindheit: Aus der „Ulmer Kinder-Studie" ist bekannt, dass die Produktionsleistung der Betazelle in der Bauchspeicheldrüse während der Schwangerschaft geprägt wird; wird das Kind älter, wird dieser Regelkreis geschlossen. Ein Kind, das hoch eingestellt ist, wird höhere Insulinspiegel haben, mehr essen und auch dicker werden als ein Kind, das niedriger eingestellt ist.

Adipositas-Forschung läuft aus

Das Bundesforschungsministerium lässt die Förderung des Kompetenznetz Adipositas in diesem Jahr auslaufen. Lediglich eine multizentrische, von Ulm koordinierte klinische Studie zu extrem adipösen Jugendlichen im Alter von 14 bis 21 Jahren, die vor drei Jahren begonnen wurde, wird weiter gefördert. Alle anderen Formen der Forschungsunterstützung sind eingestellt worden. Das sei „nicht einfach zu verstehen", schüttelt Wabitsch den Kopf.

Literatur:

Wabitsch M, Funcke JB, et al. Biologically Inactive Leptin and Early-Onset Extreme Obesity. N Engl J Med 2015; 1. Januar 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1406653.

Hebebrand J, Hinney A, et al. Molekulargenetische Aspekte der Körpergewichtsregulation. In: Dtsch Arztebl Int  2013; 110(19): 338-44; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338.

Locke AE , Kahali B, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518, 12.02.2015, DOI: 10.1038/nature14177.

Funcke JB, von Schnurbein J. Monogenic forms of childhood obesity due to mutations in the leptin gene. Molecular and Cellular Pediatrics 2014,1:3; DOI: 10.1186/s40348-014-0003-1.

Zur Ulmer Kinderstudie (früher Säuglingsstudie): http://www.adipositasforschung-ulm.de/index.php?id=63

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/neu-entdeckte-genmutation-verursacht-adipositas/