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Neue Einblicke in das Signalnetzwerk des Zelltods

Apoptose, der programmierte Zelltod, ist ein präzise regulierter Prozess zur Beseitigung überzähliger oder beschädigter Zellen. Die Proteine der Bcl-2-Familie spielen dabei eine entscheidende Rolle, doch ihre komplexen Interaktionen untereinander sind vielfach noch nicht aufgeklärt. Eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Deutschland, Österreich und der Schweiz will dem nun auf den Grund gehen. Unter Koordination der Universität Konstanz untersuchen sie gemeinsam das Signalnetzwerk der Bcl-2-Familie. Die so gewonnenen Einblicke sollen auch zur Entwicklung neuer Krebstherapeutika beitragen.

Mitglieder der internationalen Forschergruppe bei einem Meeting in Obergurgl in Österreich © Thomas Brunner
Jede Zelle verfügt über ein eingebautes „Selbstmordprogramm“, das ihren geordneten Tod und Abbau regelt. Dieser programmierte Zelltod, die Apoptose, wird beispielsweise ausgelöst, um Gewebestrukturen während der Embryonalentwicklung umzugestalten oder beschädigte Zellen zu beseitigen. Ist der Prozess gestört, so kann das die Entstehung von Krebs zur Folge haben. Ob eine Zelle stirbt oder nicht, hängt dabei von einer Vielzahl von pro- und anti-apoptotischen Signalen ab, die miteinander interagieren. Dazu zählen unter anderem die Proteine der Bcl-2-Familie, die nach dem Prototyp der Familie, dem Protein B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) benannt ist. Die Bcl-2-Familie setzt sich aus Zelltod-auslösenden und Zelltod-verhindernden Proteinen sowie sogenannten Effektorproteinen zusammen, die den weiteren Ablauf der Apoptose regulieren. Mit 15 beim Menschen bekannten Mitgliedern der Proteinfamilie stellen sie damit ein komplexes Netzwerk antagonistischer Signale dar, das den programmierten Zelltod kontrolliert. „Obwohl einzelne Mitglieder der Bcl-2-Familie bereits seit den 1970er Jahren bekannt sind und die Apoptoseforschung in den letzten zwei Jahrzehnten enorme Fortschritte gemacht hat, sind doch zentrale Fragen des programmierten Zelltodes und der Bcl-2-Familie immer noch unbeantwortet“, erklärt Thomas Brunner, Professor für Biochemische Pharmakologie an der Universität Konstanz. Die große Komplexität der Apoptosesignalwege und der unterschiedlichen Interaktionen der Bcl-2-Familienmitglieder untereinander macht es den Forschern schwer, die einzelnen zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln. Während die Funktion der Proteine unter physiologischen Bedingungen meist definiert ist, ist beispielsweise noch unklar, wie Stresssignale das Bcl-2-Netzwerk aktivieren. „Eine einzelne Arbeitsgruppe kann im Prinzip immer nur einen Teilaspekt aus dem Signalnetzwerk untersuchen“, schildert Prof. Dr. Thomas Brunner die Schwierigkeiten.

Gebündelte Expertise in einer interdisziplinären Gruppe

Nach Bestrahlung mit UV-Licht zeigen diese Krebszellen die typischen morphologischen Veränderungen, die mit der Apoptose einhergehen: Verkleinerung, Kondensierung des Zellkerns, Bläschenbildung an der Zellmembran, Fragmentierung. © Thomas Brunner

Um die offenen Fragen auf verschiedenen Ebenen anzugehen und dadurch den wissenschaftlichen Output zu potenzieren, haben sich deshalb Wissenschaftler aus Deutschland, Österreich und der Schweiz zu einer Forschergruppe zur Untersuchung der Bcl-2-Proteine zusammengeschlossen, die von Brunner an der Universität Konstanz koordiniert wird. Entstanden ist die Kooperation vor allem durch Kontakte der Wissenschaftler untereinander. „Viele der Arbeitsgruppenleiter kennen sich schon lange, zum Teil noch aus ihrer eigenen Doktorarbeits- oder Postdoc-Zeit. Bei regelmäßigen gemeinsamen Treffen entstand so die Idee zur Gründung einer trinationalen Apoptose-Forschergruppe“, erläutert Brunner.

Neben Apoptose-Spezialisten wurden zusätzliche Arbeitsgruppen mit komplementärer Expertise, zum Beispiel auf dem Gebiet der Bioinformatik, Systembiologie und Biophysik mit ins Boot geholt. So ist ein Expertenteam entstanden, das in insgesamt neun Teilprojekten unterschiedliche Aspekte, Themen, Techniken und Modelle abdeckt, die in ein gemeinsames Bild und Konzept des apoptotischen Zelltodes und der Rolle der Bcl-2-Familie integriert werden können. „Die Projekte befassen sich sowohl mit grundlegenden als auch krankheitsorientierten, sogar präklinischen Fragestellungen“, beschreibt Brunner die Bandbreite der Themen. Auch experimentelle Therapeutika, die sich zum Teil in klinischen Studien befinden, werden untersucht, um mehr über die molekularen Grundlagen der Wirkung dieser Therapien herauszufinden.

Eines der Ziele ist, aus bereits bekannten Daten und den Ergebnissen der Gruppe ein bioinformatisches Modellsystem zu entwickeln, mit dem zukünftig Interaktionen und Abhängigkeiten der einzelnen Bcl-2-Familienmitglieder untereinander berechnet und vorausgesagt werden können. „Solche mathematischen Modellsysteme könnten auch bei der Etablierung und Entwicklung von neuen therapeutischen Substanzen von großem Nutzen sein“, erklärt Brunner. Die Erstellung des Modellsystems wird vom Bioinformatiker Prof. Dr. Tancred Frickey und seiner Arbeitsgruppe an der Universität Konstanz in Zusammenarbeit mit Brunner übernommen. „Mitglieder beider Arbeitsgruppen führen gemeinsame Experimente durch, deren Ergebnisse dann in das Modellsystem eingebaut werden“, erläutert Brunner weiter.

Substanz-Kombinationen für verstärkte Wirkung

Neben seiner Rolle als Koordinator der Forschergruppe führt Brunner auch ein eigenes Teilprojekt durch. Dieses beruht auf der Beobachtung, dass viele Tumorzellen gegen bestimmte Zelltod-induzierende therapeutische Substanzen Resistenzen entwickelt haben. Dadurch wird der Einsatz verschiedener Therapien in den einzelnen Tumorerkrankungen und Patienten enorm limitiert. „Interessanterweise kann der zeitgleiche Einsatz zweier nicht sehr effizienter Substanzen aber zu einer Sensitisierung der Tumorzelle und damit einer verstärkten Induktion von Zelltod führen“, schildert Brunner.
Eine mögliche Erklärung für diese synergistische Wirkung ist eine gleichzeitige Einleitung der Apoptose auf unabhängigen Signalwegen.

Grundsätzlich wird der programmierte Zelltod über zwei Hauptwege induziert: über den sogenannten extrinsischen Weg, welcher über Oberflächenrezeptoren vermittelt wird, und den sogenannten intrinsischen Weg, welcher durch die Bcl-2-Familie reguliert und über die Mitochondrien vermittelt wird. Aktivieren die eingesetzten Medikamente also beide Wege, so steigt die Chance, dass insgesamt die pro-apoptotischen Signale überwiegen und in der Folge der Zelltod eingeleitet wird. Während dieser Effekt in der Tumortherapie sehr erwünscht ist, kann er in normalen Gewebezellen auch zu unerwünschten Nebeneffekten und Gewebeschädigungen führen. „In unserem Projekt studieren wir darum vor allem die synergistischen Interaktionen der beiden Hauptsignalwege der Apoptose in Tumorzellen, aber auch in normalen Gewebezellen“, erklärt Brunner. „Wir hoffen, dass die Erkenntnisse aus unseren Projekten längerfristig zur Entwicklung neuartiger Therapien führen, welche aufgrund des heutigen Wissensstandes noch nicht möglich sind“, bemerkt Brunner abschließend.

Die internationale Forschergruppe (FOR2036) "New insights into Bcl-2 family interactions: from biophysics to function" (New relations in the Bcl-2 family) aus Deutschland, Österreich und der Schweiz ist ein sogenanntes D-A-CH-Projekt, das von den jeweiligen nationalen Einrichtungen zur Förderung von Wissenschaft und Forschung für zunächst drei Jahre gefördert wird. Neben Prof. Dr. Thomas Brunner und Prof. Dr. Tancred Frickey (Universität Konstanz) sind in weiteren Projekten Prof. Dr. Andreas Villunger (Biocenter Innsbruck Medical University), Prof. Dr. Thomas Kaufmann (Universität Bern), Prof. Dr. Christoph Borner (Universität Freiburg), Prof. Dr. Georg Häcker (Vice-Koordinator, Universität Freiburg), Dr. Ana J. Garcia-Saez (Universität Tübingen), PD Dr. Alexander Egle (Universitätsklinikum Salzburg), PD Dr. Philipp Jost (Technische Universität München) und Dr. Miriam Erlacher (Universitätsklinikum Freiburg) beteiligt.

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