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Neue Therapien für das Multiple Myelom

Das Myelomzentrum des Universitätsklinikums Heidelberg ist Schrittmacher für den Einsatz innovativer Therapien beim Multiplen Myelom, durch die in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt worden sind. Hohe Erwartungen weckt ein therapeutischer CD38-Antikörper, der in einer Forschungsallianz mit Sanofi für die Behandlung dieser bösartigen Knochenmarkerkrankung entwickelt wird.

Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung der Plasmazellen, den Zellen des Immunsystems, die sich aus B-Lymphozyten in den Lymphknoten als Immunantwort auf eine Infektion entwickeln und Antikörper produzieren. Bei der Transformation von B-Lymphozyten in bösartige Plasmazellen (Myelomzellen) kommt es zu einer exzessiven Produktion von Antikörpern eines einzigen Typs, die der Körper nicht braucht – oder von Teilen solcher Antikörper, den sogenannten Leichtketten. Diese können  sich als sogenanntes Amyloid in Organen wie Nieren und Leber ablagern und dort schwere Schäden verursachen; dieses Amyloid wieder aus den Organen herauszulösen ist bisher nicht möglich. Myelomzellen zeigen auf ihrer Zelloberfläche eine hohe Expression von CD38, einem Adhäsionsprotein, das spezifisch an bestimmte Gerüstzellen im Knochenmark bindet.  Dadurch häufen sich im Knochenmark, in dem normale Plasmazellen nur in geringem Umfang vorkommen, die zu Myelomzellen transformierten Zellen stark an.

Neue Horizonte der Myelomtherapie

Struktur des Transmembran-Glykoproteins CD38 © Protein Data Base

CD38 gilt daher als vielversprechendes Angriffsziel für neue Therapeutika gegen diesen Knochenmarkkrebs. Wie im Dezember 2014 auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology in San Francisco berichtet, eröffnet die Entwicklung monoklonaler Antikörper gegen CD38 „neue Horizonte der Immunchemotherapie des Multiplen Myeloms". Als wirksamste Behandlungsform gilt bisher eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Transplantation patienteneigener Stammzellen aus dem Knochenmark. Die Abteilung Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie des Universitätsklinikums Heidelberg unter Leitung von Prof. Dr. Anthony Ho ist ein weltweit führendes Zentrum für solche Stammzelltransplantationen. Die Wissenschaftler um Ho haben jetzt eine Forschungsallianz mit dem Gesundheitskonzern Sanofi gegründet, um einen von Sanofi hergestellten CD38-Antikörper möglichst schnell für die Therapie des Multiplen Myeloms und der Leichtketten-Amyloidose weiterzuentwickeln.

Prof. Dr. Anthony D. Ho, Ärztlicher Direktor der Medizinischen Klinik V. © Universitätsklinikum Heidelberg

Das Transmembran-Glykoprotein CD38 erfüllt bei der Calcium-abhängigen Signalübertragung bei normalen B-Lymphozyten und Plasmazellen wichtige Funktionen, die allerdings bei Myelompatienten weitgehend verloren gegangen sind. Doch muss geklärt werden, welche anderen Zellen CD38 auf ihrer Oberfläche tragen, wieweit sie durch die Therapie geschädigt werden und welche Nebenwirkungen damit einhergehen können. Die Wissenschaftler prüfen auch, ob die Expression von CD38 auf den Myelomzellen Informationen über den individuellen Krankheitsverlauf liefert, ob diese Expression während der Erkrankung konstant bleibt und genügend Angriffsorte für den Antikörper bietet, und ob sich aus der CD38-Konzentration Rückschlüsse auf die genetische Transformation der Zellen ziehen lassen. Die Forschungen werden von Sanofi mit 1,4 Millionen Euro für zunächst zwei Jahre unterstützt. „Wenn sich unsere Erwartungen an den Antikörper erfüllen, steht uns bald ein zusätzlicher Behandlungsbaustein zur Verfügung, mit dem wir die gängigen Therapien sehr gezielt und daher schonend ergänzen können", erklärt Ho.

Das Myelomzentrum Heidelberg

Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Leiter der Sektion Multiples Myelom an der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg © Universitätsklinikum Heidelberg

Das Multiple Myelom gehört zu den selteneren Krebserkrankungen; in Deutschland rechnet man mit etwa 5.800 Erkrankungen pro Jahr. Mehr als 1.400 Patienten werden jährlich am Heidelberger Myelomzentrum betreut, das damit das drittgrößte derartige Therapiezentrum in der Welt ist. Die vor zehn Jahren aus der Heidelberger Myelom-Forschungsgruppe hervorgegangene Sektion Multiples Myelom des Universitätsklinikums Heidelberg und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen ist, unter der Leitung von Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, auch zu einem der renommiertesten Zentren zur Erforschung dieser Krebserkrankung geworden. In den letzten Jahren hat man in ihrer Behandlung größere Fortschritte erzielt als jemals zuvor, sodass sich die mittlere Überlebenszeit der Patienten auf 5-7 Jahre fast verdoppelt hat. Eine vollständige Heilung ist aber meist nicht möglich.

Auf dem 5. Internationalen Heidelberger Myeloma-Workshop im April 2015 setzte sich Goldschmidt mit den Therapiemöglichkeiten des Multiplen Myeloms im Lichte neuer Studienergebnisse auseinander. Um vor der Entnahme der gesunden Stammzellen für die Transplantation die Krebszellen so weit wie möglich zu reduzieren, werden Chemotherapie-Zyklen, unter anderem mit Bortezomib, vorgeschaltet. Dieses Krebsmedikament inhibiert die Proteasomen – das sind Proteinkomplexe, die zum Abbau von Proteinen in kleine Bruchstücke dienen und eine wichtige Rolle im Zellzyklus spielen.

Lichtmikroskopische Aufnahme bösartiger Plasmazellen (Myelomzellen) eines Patienten mit Multiplem Myelom. Die Zellkerne sind violett angefärbt. © Universitätsklinikum Heidelberg

Beim Multiplen Myelom sind die Reparatursysteme für Fehler in der DNA gestört, mit dem Ergebnis, dass sich Schäden im Genom anhäufen und es zu genomischer Instabilität kommt. Bortezomib hat einen direkten Einfluss auf diese veränderten DNA-Reparatursysteme in den Krebszellen. Mit einer Tausende von Patienten umfassenden genomweiten Assoziationsstudie, an der auch PD Dr. Dirk Hose vom Heidelberger Myelomzentrum und Prof. Dr. Kari Hemminki, Leiter der Abteilung Molekulargenetische Epidemiologie des Deutschen Krebsforschungszentrums, beteiligt waren, wurden Chromosomenveränderungen als Risikofaktoren identifiziert, die Hinweise auf die molekularen Prozesse geben, die für die Entstehung des Multiplen Myeloms verantwortlich sind. Diese genetischen Veränderungen könnten als biologische Marker für eine zuverlässigere Diagnose und Prognose der Tumorerkrankung dienen.

Bei einer Behandlung mit Wirkstoffen, die wie Bortezomib an fundamentalen Zellprozessen angreifen, muss man mit unerwünschten Nebenwirkungen rechnen; Goldschmidt nennt hier vor allem das Auftreten von Erkrankungen des peripheren Nervensystems (Polyneuropathien). Studien zeigen, dass diese Nebenwirkungen bei dem immunmodulatorisch wirkenden Lenalidomid am geringsten sind, doch besteht dabei die Gefahr von Thromboembolien. Deshalb werden die Forschungen mit neuen Wirkstoffen wie Histon-Deacetylase-Hemmern und Immuntherapeutika, wie dem CD38-Antikörper, weiter vorangetrieben. Von ihnen erhofft man sich weniger Nebenwirkungen und einen besseren Wirkungsgrad der Behandlung. Die Heidelberger Myelomsektion führt selbst zahlreiche nationale und internationale Studien mit diesem Ziel durch.

Goldschmidt ist auch Leiter der „German Speaking Myeloma Multicenter Group" (GMMG), in dem sich deutschlandweit vierzig Zentren für Stammzelltransplantationen, hundert weitere Kliniken sowie niedergelassene Onkologen zusammengeschlossen haben. Durch die GMMG-Studiengruppe werden multizentrische „Investigator initiierte Studien" (IITs) realisiert, nicht-kommerzielle klinische Prüfungen, die primär nicht auf eine Arzneimittelzulassung und Vermarktung abzielen. Die Ergebnisse der IITs fließen aber in die internationalen Leitlinien zur Behandlung des Multiplen Myeloms und in die Therapieempfehlungen für die Krankenkassen ein.

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