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Nobelpreis für die Reprogrammierung von Zellen

Der Brite John Gurdon und der Japaner Shinya Yamanaka erhalten den Medizinnobelpreis 2012 für ihre Entdeckungen, dass Körperzellen sich wieder in den Embryonalzustand rückprogrammieren lassen. Aus diesen pluripotenten Zellen lassen sich alle differenzierten Zellen gewinnen. Eine Erkenntnis, die für die Medizin revolutionäre Bedeutung haben kann.

Prof. Dr. John B. Gurdon in seinem Laboratorium © Wellcome Trust, UK

Am 8. Oktober 2012 gab das Nobelkomitee am Karolinska Institutet in Stockholm die Namen der diesjährigen Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin bekannt. Ausgezeichnet werden der britische Zellbiologe Professor Dr. John B. Gurdon in Cambridge, UK, und der japanische Stammzellforscher Professor Dr. Shinya Yamanaka an der University of Kyoto „für die Entdeckung der Umprogrammierung reifer Zellen in pluripotente Zellen“. Die beiden Forscher haben gezeigt, dass reife, spezialisierte Körperzellen wieder in den Zustand embryonaler Zellen zurückversetzt werden können, aus denen sich jeder Zelltyp im Körper entwickeln kann. „Ihre Befunde haben unser Verständnis, wie sich Zellen und Organismen entwickeln, revolutioniert“, hieß es in der Begründung für die Preisvergabe. Auch für die Medizin könnten sie eine Revolution bedeuten.

Zwei Forschergenerationen

Prof. Dr. Shinya Yamanaka © University of Kyoto, Japan

Früher hatte man angenommen, dass die Entwicklung von den unreifen Zellen des frühen Embryos zu den spezialisierten Körperzellen mit ihren jeweils unterschiedlichen Funktionen - Nerven-, Muskel-, Leberzellen usw. - eine Einbahnstraße darstellt, dass also ihre Differenzierung nicht rückgängig gemacht werden kann. Nach den Entdeckungen von Gurdon und Yamanaka wissen wir, dass reife Zellen nicht irreversibel in ihrem spezialisierten Zustand verharren müssen und ihre Modifikationen unter bestimmten Umständen rückgängig gemacht werden können. Daraus haben sich für die Wissenschaft völlig neue Möglichkeiten ergeben, Krankheiten zu untersuchen und Methoden zur Diagnose und Therapie zu entwickeln.

Die beiden Forscher gehören sehr verschiedenen Generationen und Wissenschaftstraditionen an. Der heute 79 Jahre alte Gurdon führte vor genau fünfzig Jahren an der Universität Oxford Kerntransplantationen beim Krallenfrosch Xenopus laevis durch, mit denen er bewies, dass das Genom einer differenzierten Zelle noch alle Informationen enthält, um sich in alle Zelltypen des Organismus zu entwickeln. Er entnahm mit einer Mikropipette Zellkerne aus dem Darmepithel von Kaulquappen und implantierte sie in Eizellen, deren Kern er vorher entfernt hatte. Die Eier entwickelten sich (in vielen Fällen) zu normalen ausgewachsenen Fröschen. Die Ergebnisse wurden anfangs mit großer Skepsis aufgenommen, weil andere Forscher sie nicht reproduzieren konnten. Es stellte sich aber heraus, dass es ihnen an der nötigen Geschicklichkeit und Geduld gefehlt hatte.

Gurdon ging mit Mikroinjektionsexperimenten auch der Frage nach, welche Substanzen (DNA, RNA, Proteine) im Plasma der Eizelle für die Reprogrammierung des Zellkerns in den embryonalen Zustand verantwortlich sind. In späteren Jahren wurde er hochgeehrt, in den Adelsstand erhoben, und das Institut an der Universität Cambridge (gesponsert vom Wellcome Trust/Cancer Research UK), an dem er seit 1972 arbeitet, wurde in Gurdon Institut umbenannt. Er ist noch heute aktiv; der Anruf aus Stockholm erreichte ihn in seinem Labor.

Gurdons Technik des Kerntransfers von Körperzellen in entkernte Eizellen führte 1997 zu dem berühmten Klonschaf Dolly und später zur Klonierung vieler weiterer Säugetiere. Die Erfolgsrate dieser Methode ist bis heute aber gering.

Shinya Yamanaka wurde im selben Jahr geboren, in dem John Gurdon seine klassisch gewordenen Kerntransplantationen durchführte. Er war zunächst als orthopädischer Chirurg tätig, wechselte aber bald in die Grundlagenforschung. Ihn interessierte die Frage, welche Gene dafür verantwortlich sind, dass embryonale Stammzellen – Mauszellen, die aus frühen Embryonen gewonnen und in Zellkultur gezüchtet wurden – ihre Pluripotenz behielten. Als er einige dieser Gene identifiziert hatte, testete er sie in unterschiedlichen Kombinationen in reifen Bindegewebszellen (Fibroblasten) aus. Als Genfähren in die Zellen hinein verwendete er Retroviren.

Seine Publikation aus dem Jahr 2006 wurde sofort als ein Durchbruch in der Stammzellforschung erkannt. In ihr beschrieb er, dass sich die Fibroblasten durch Insertion von nur vier Genen – Oct4, Sox2, c-Myc und Klf4 – in undifferenzierte Stammzellen zurückprogrammieren ließen. Aus ihnen wiederum können reife Zellen wie Nervenzellen, Darmzellen und Fibroblasten entstehen. Yamanaka bezeichnete die reprogrammierten Zellen als induzierte pluripotente Stammzellen (iPS). Intensive Forschung in vielen Laboratorien der Welt hat gezeigt, dass iPS in alle erdenklichen Körperzellen umgewandelt werden können. Auch aus menschlichen Körperzellen lassen sich iPS herstellen.

Die Rezepte für ihre Gewinnung, bei der keine Embryonen verbraucht werden, sind mittlerweile weiter verfeinert und vereinfacht worden. Die Funktionen der für die Umprogrammierung verantwortlichen Gene – es handelt sich um Transkriptionsfaktoren – werden eingehend analysiert. Neuerdings ist es sogar schon gelungen, die Retroviren nach dem Gentransfer wieder aus der DNA der iPS herauszuschneiden.

Hoffnungsträger der Transplantations- und Krebsmedizin

Wie realistisch sei denn der Traum, dass Menschen durch Stammzellen geheilt werden können, wurde Professor Dr. Andreas Trumpp, Stammzellforscher am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg, in einem ARD-Interview anlässlich der Nachricht aus Stockholm gefragt. Trumpp äußerte sich optimistisch über die Erfolgsaussichten: „Yamanaka ist für einen Nobelpreisträger noch relativ jung, und wir können schon davon ausgehen, dass die Methoden, die er entwickelt hat, schon bald dazu beitragen werden, Menschen zu helfen.“

Prof. Dr. Shinya Yamanaka beim Meyenburg Cancer Research Award Symposium in Heidelberg © NCT Heidelberg

Man muss dabei zwei verschiedene Krankheitstypen unterscheiden, für die das Potenzial von Stammzellen genutzt werden kann. Da sind erstens die degenerativen Krankheiten, bei denen viele Zellen zerstört werden, wie bei der Parkinson-Krankheit, bei Diabetes oder Muskeldystrophie. In diesen Fällen erhofft man sich, die fehlenden Zellen durch neue Zellen zu ersetzen. Zum zweiten Typ gehören die Krebskrankheiten, bei denen es zu viele Zellen gibt. Bei der Krebsentstehung durchlaufen die Zellen eine Umprogrammierung, die dem von Yamanaka durch Gentransfer ausgelösten Reprogrammierungsprogramm wahrscheinlich vergleichbar ist. Die Forscher hoffen nun, neue Möglichkeiten zu finden, durch gezielten Eingriff in den Mechanismus der Krebsentstehung die Krankheit zu heilen.

Die Bedeutung dieser Befunde für die Krebsforschung wurde sofort erkannt. Im November 2007, nur ein Jahr nach seiner bahnbrechenden Publikation, wurde Yamanaka zu Ehren ein Symposium im Deutschen Krebsforschungszentrum abgehalten, auf dem ihm der Meyenburg-Preis verliehen wurde, die höchst-dotierte Auszeichnung in der deutschen Krebsforschung. Gerade in Deutschland, wo die ethische Debatte um die Verwendung der aus menschlichen Embryonen gewonnenen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) besonders heftig geführt wird, setzte man auf Yamanakas iPS-Zellen große Hoffnungen. Ihre Gewinnung ist ethisch unbedenklich, da sie theoretisch aus Körperzellen jedes einzelnen Menschen möglich ist. So könnte auch jeder Mensch sein eigener Stammzellspender werden, erklärte Trumpp. Aus den Stammzellen ließen sich perfekt passende Organe züchten, ohne die Gefahr einer immunologischen Abstoßungsreaktion des Körpers. Das wäre eine Revolution für die Transplantationsmedizin.

Prof. Dr. Andreas Trumpp © DKFZ

Allerdings sind sich alle führenden Stammzellforscher darin einig, dass man für die Forschung nicht auf hES-Zellen verzichten kann. Sie bleiben der Goldstandard, an dem iPS-Zellen gemessen werden müssen, denn deren Rückprogrammierung ist nicht perfekt. Die Körperzellen, aus denen sie gewonnen werden, häufen im Laufe ihres Lebens Mutationen an, die zum Beispiel durch Umwelteinflüsse hervorgerufen werden – wie die UV-Strahlung der Sonne, die auf Hautzellen einwirkt. Werden daraus Stammzellen für die Regenerationstherapie von Organen gewonnen, so werden die Genveränderungen auch übertragen und können zu Defekten und sogar zu Krebs führen. Wie Trumpp erklärte: „Wir brauchen weiterhin die Forschung an beiden Zelltypen – den embryonalen und den iPS-Stammzellen“.

Schon bevor wirksame Stammzelltherapien für menschliche Krankheiten auf der Basis der Rückprogrammierung von Körperzellen zur Verfügung stehen werden, wird man iPS-Zellen zur Erforschung der Krankheiten und zum Screening von Medikamenten einsetzen können. Yamanakas Entdeckung hat den Weg gewiesen, iPS-Zellen von gesunden und kranken Menschen zu gewinnen und daraus die differenzierten Gewebezellen abzuleiten, die man untersuchen will, beispielsweise Nerven-, Herz- oder Leberzellen. Sie können dann in der Petrischale auf die Krankheitsmechanismen und auf die Wirkung von Medikamenten untersucht werden.

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