Powered by

Peptide als Wirkstoffe kommen allmählich in Fahrt

Peptide als Wirkstoffe stehen anders als Proteine weniger im Rampenlicht. Das hatte gute Gründe. Es mehren sich aber die Anzeichen, dass sich diese ‚kleinen Proteine‘ nun verstärkt ins Scheinwerferlicht der Biologicals drängeln werden. Eigentlich hat ihr pharmakologischer Aufstieg schon begonnen.

Der Fundus für therapeutische Peptide könnte nicht größer sein: Sie werden aus Ein-, Mehr- und Vielzellern gewonnen, stammen aus rekombinanten oder chemischen Bibliotheken. Die Zahl dieser Biomoleküle ist unübersichtlich groß, noch viel größer die Zahl ihrer Derivate.

Mangel an Beständigkeit

Prof. Tanja Weil, Chefin des Ulmer Instituts für Organische Chemie III. © Universität Ulm

„In der Regel haben Peptid-Wirkstoffe viele Schwachstellen", sagt Tanja Weil, Chemikerin mit langjähriger Pharma-Erfahrung. Die Einschätzung der Ulmer Forscherin teilen viele. Die Liste der Nachteile von Peptid-Wirkstoffen ist lang. 

Manko Nummer eins: Peptide müssen meist gespritzt werden, weil sie von proteolytischen Enzymen im Verdauungstrakt rasch abgebaut werden. Manko Nummer zwei: Peptide haben eine kurze Halbwertszeit, weil sie auch in den Zellen rasch abgebaut werden. Manko Nummer drei: Leber und Nieren entfernen Peptide schnell aus dem Kreislauf. Manko Nummer vier: Wegen ihrer hydrophilen Eigenschaften passieren sie kaum physiologische Hürden. Manko Nummer fünf: Ihre ausgeprägte konformationelle Flexibilität führt mitunter zu fehlender Selektivität, aktiviert verschiedene Zielstrukturen und führt zu Nebenwirkungen.

Bioaktiv, spezifisch und nicht immunogen

Proteasen erschaffen eine strukturelle und funktionelle Vielfalt der Peptide, die noch manche Überraschung parat halten dürfte. © Weil/Uni Ulm
Für Pharmaforscher waren Peptide eigentlich ein „No go", sagt Tanja Weil. Wären da nur nicht gewichtige Vorteile. Verglichen mit niedermolekularen Verbindungen (small molecules) haben Peptide auch Vorteile: Sie haben größere Wirksamkeit, Selektivität und Spezifität. Peptide besitzen interessante Bioaktivitäten; schließlich werden beinahe alle Vorgänge im Körper über Peptide, Peptidbruchstücke, Aminosäuren und Proteine ausgelöst. Werden Peptide aus proteinogenen Aminosäuren abgebaut, sind diese Metaboliten in der Regel nicht toxisch, anders als bei anderen synthetischen Substanzen. Nach Ansicht von Tanja Weil zeigt sich hier die grundsätzliche Attraktivität körpereigener Bausteine. Was ein Nachteil sein kann, kann aber auch von Vorteil sein: Wegen ihrer geringeren Halbwertszeit sammeln sich wenig Peptide in Geweben an und verringern dadurch Gefahren, die durch Komplikationen von ihren Abbauprodukten herrühren. Verglichen mit den größeren Proteinen und Antikörpern können Peptide tiefer ins Gewebe eindringen. Darüber hinaus sind sie im allgemeinen weniger immunogen als rekombinante Proteine und Antikörper. Hinzu kommen geringere Herstellungskosten, höhere Aktivität, größere Stabilität (Lagerung bei Raumtemperatur). Viele therapeutische Peptide stammen von natürlichen Proteinen oder Polypeptiden und interagieren vielfach mit Membranproteinen. Gewöhnlich reichen geringe Mengen davon aus, um die Zielrezeptoren zu aktivieren oder zu deaktivieren. Wenige Peptid-Antagonisten, die die Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung hemmen, haben bislang den Markt erreicht. Generell gilt, dass Antagonisten mehr als die Hälfte der Rezeptoren besetzen müssen, um Wirksamkeit zu entfalten, bei Agonisten reichen dafür fünf bis 20 Prozent.

Die Zulassungsrate steigt

Viele der Peptid-Produkte auf dem Markt sind Peptidhormone oder Peptid-Derivate, die die Hormon-Aktion stimulieren. Seit 2000 steigt die Zulassungsrate. Vorläufiger Höhepunkt war 2012, als in den USA sechs, in der EU fünf Peptidwirkstoffe auf den Markt kamen. Allerdings wurde 2013 eines in den USA wieder zurückgezogen. Ein GLP-1R-Agonist (Lixisenatid) wurde 2013 zur Behandlung von Diabetes Typ 2 zugelassen, ein synthetisches Peptidhormon (Afamelanotid) zur Hautkrebsprophylaxe ist noch bis Mitte 2014 bei der EMA in Prüfung. Bereits 2006 kam ein rekombinantes humanes Parathyroidhormon (Preotact) zur Vorbeugung von Wirbelbrüchen bei Frauen in der Postmenopause auf den Markt.

In späten klinischen Phasen befinden sich rund ein Dutzend Peptid-Moleküle. Die zugelassenen Peptidwirkstoffe decken ein weites Feld von Indikationen ab und werden intravenös, subkutan, inhalativ und sogar oral (Linaclotid) verabreicht. Die Mehrheit der rund 120 Prüfsubstanzen zielt auf die Indikationen Onkologie und Infektion. Mehr als die Hälfte der Pipeline-Peptide hat eine einzige Zielstruktur im Visier, ein Zehntel zielt auf Mikroben. Die am häufigsten angesteuerten Zielstrukturen sind die Membranproteine, die sich in der äußeren Zellmembran befinden und Reize von außen in das Innere der Zelle leiten, vor allem G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (fast 40 Prozent, nach Kaspar/Reichert). Viele der Peptide, die sich aktuell in der Phase II befinden, wurden mit anderen Molekülen, z.B. PEG oder Lipiden, verknüpft. Als Hinweis für die gestiegene Bedeutung von Peptid-Therapeutika wird berichtet, dass Peptide rund die Hälfte der Phase-I-Kandidaten in den letzten zwei Jahren darstellten.

Stabilisieren und Funktionalisieren

Mit Cystein lässt sich nach Weils Worten wunderbar "Chemie machen", lassen sich Peptide stabilisieren und funktionalisieren. © Weil/Uni Ulm
Die orale Verfügbarkeit von Peptiden ist immer noch der „Heilige Gral", weiß die Ulmer Chemikerin Tanja Weil. Viel setzt die Pharma-Industrie daran, Insulin oral verfügbar zu machen, in Marktnähe ist noch kein Versuch gekommen. Zahlreiche Pharmaforscher arbeiten am verbesserten Wirkstofftransport. Dass immer häufiger Mediziner mit naturwissenschaftlichen Disziplinen zusammenarbeiten unter Einsatz von Hochdurchsatz-Omics-Technologien (z.B. Proteomics, Metabolomics), hat nach Tanja Weils Überzeugung und Erfahrung der Peptidforschung einen nachhaltigen Entwicklungsschub verschafft. „Wir haben in Ulm durch unsere Peptidbibliotheken eine große Menge an Substanzen mit natürlicher Vielfalt und erhöhter Trefferchance. Peptide sind interessant, weil sie viele funktionelle Gruppen tragen, die wiederum chemisch verändert werden können. Wir können damit Peptide synthetisieren, die die Natur so nicht herstellen kann und die verbesserte Eigenschaften besitzen", bilanziert die Ulmer Chemikerin. Unweigerlich denkt man an Legobauklötze, wenn Tanja Weil ansatzweise erklärt, warum sich Peptide inzwischen für eine ‚pharmazeutische Entwicklung‘ so gut eignen. Beispiel Cystein. Diese schwefelhaltige, natürlich vorkommende Aminosäure kann Disulfidbrücken ausbilden, die das Molekül stabilisieren. „Daran kann man wunderschön Chemie machen", eine präzise Reaktion zwischen einem organischen Molekül und diesem Cystein herbeiführen. Cystein, wenn es an einer bestimmten Stelle eingebaut wird, könnte auch Peptide untereinander verknüpfen. Damit, so Weil, ließen sich Kupplungsreaktionen so optimieren, dass am Ende sogar ein funktionsfähiges Protein im Reagenzglas herstellbar wäre. Noch ist die vollständige Herstellung eines Enzyms im Reagenzglas ein Traum. Aber der Weg dorthin scheint vorgezeichnet.

Die Optimierung macht Fortschritte

Einige Optimierungs-Strategien haben nach Weils Einschätzung inzwischen eine gewisse Reife erlangt. Mittlerweile werden am Tier Versuche mit verkapselten Peptidwirkstoffen, die durch den Magen-Darm-Trakt gelangen sollen, durchgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Peptiden lässt sich verlängern, indem man sie mit Hilfe von Nanovehikeln wie mesoporösen Silicapartikeln transportiert oder indem man Polymere wie Polyethlenglycolgruppen an die Peptid-Wirkstoffe hängt (PEGylierung). Diese Polymere sind bekannt für ihre geringe Adsorption an Plasmaproteinen, was die Wirkstoffe länger stabil im Blutkreislauf hält und sie an zelluläre Oberflächenrezeptoren gelangen lässt.

Stabilisierende Wirkung verspricht sich die Forschung auch davon, dass man den Biomolekülen Gruppen hinzufügt, die von Enzymen nicht so schnell erkannt werden. Der Abbau der Peptidwirkstoffe durch Verdauungsenzyme lässt sich zum Beispiel verlangsamen, indem man D-Aminosäuren statt L-Aminosäuren einbaut. Kürzlich konnte von den Arbeitsgruppen Münch, Kirchhoff und Weil ein Peptid identifiziert und charakterisiert werden, das sichtbare Aggregate ausbildet, die den Transport von Viren in Zellen deutlich verbessern und beispielsweise für die Gentherapie interessant sein könnte. „Hier gibt es einige vielversprechende Ansätze“, nicht zuletzt in Ulm, hier sei die Forschung weiter als bei der oralen Verfügbarkeit, sagt Tanja Weil.

Neue Stars unter den Biologicals?

Biologicals wie Peptide gewinnen dank hoher Spezifität und biologischer Aktivität an Bedeutung, da viele kleine Moleküle wegen toxischer Metabolite und unbeabsichtigter Wechselwirkungen scheitern. Angesichts fortgeschrittener Optimierungsstrategien gelten Peptidwirkstoffe inzwischen als attraktive Substanzklasse, die im semisynthetischen Bereich neue Indikationen, auch im Bereich des ZNS (Vlieghe, 54), erschließen kann. Schon jetzt werden Peptide als Mittel gegen Krebs und Entzündung, als Antibiotika und Enzym-Hemmer in einer Vielzahl von Indikationen getestet. Antimikrobiellen Peptiden wird eine große Zukunft vorausgesagt.

Die Wirkstoffsuche in der Natur ist keine neue Idee, neu ist die Suche in humanen Körperflüssigkeiten. Das könnte ein Vorteil sein, denn „das Problem ist immer die Trennung, auch bei kleinen Molekülen, deren Isolation und Aufreinigung“, weiß Weil. Körpereigene Peptide haben logischerweise ein anderes toxikologisches Profil als exogene Stoffe, die aus Schwämmen extrahiert wurden oder zytotoxische Substanzen aus Baumrinde.

Und dass das Degradom, die Summe der von proteolytischen Enzymen abgebauten Proteine, doch kein biologischer Müll und kein Zufall ist, glauben nicht nur Ulmer Forscher. Für die Bedeutung dieses Degradoms spricht die Beobachtung, dass die mehr als 500 Proteasen, die diese Peptide aus Proteinen schneiden, unter pathologischen Bedingungen verändert sein können. Zudem mehren sich die Hinweise, dass einige dieser Spaltprodukte von größeren Proteinen eine spezifische und manchmal in hohem Maße unerwartete Aktivität gegen humane Krankheitserreger zeigen.

Höchstwahrscheinlich verbergen sich im menschlichen Organismus viele wichtige peptidische Immun-Modulatoren und -Effektoren. Ein Dutzend therapeutisch interessanter Peptide mit antimikrobieller und anti- oder proviraler Aktivität, die aus humanen Peptidbibliotheken gefischt wurden, sind bereits bekannt (Münch, Ständker, 15). Längst nicht jedes aus Körperflüssigkeit gewonnene Peptid eignet sich zur Entwicklung als Therapeutikum. Als Gewinn werten die Ulmer aber auch den Erkenntnisgewinn. Denn ihre Hoffnung ist es, das Verständnis über die Steuerung von und den Eintritt in Zellen zu mehren und dabei möglicherweise gänzlich neue Wirk- oder Abwehrmechanismen des Körpers zu entdecken.

Literatur/Quellen:

Münch, J.; Ständker, L.; Forssmann, W-G.; Kirchhoff, F.: Discovery of antimicrobial agents from the human peptidome (noch unveröffentlicht).

Kupferschmidt, K.: In der Hexenküche für neue Medikamente, Tagesspiegel, 02.01.2014.

Wang, T.; Pfisterer A., Kuan, S.L., Wu, Y., Dumele, O., Lamla, M., Müllen, K., Weil, T.: A Versatile and Bioorthogonal Approach for the Cross-Conjugation of DNA, Proteins and Peptides via the pH Switch, Chem. Sci. 2013, 4, 1889-1894.

Fischer, L.: Antibiotika-Alternativen, Teil 3: Antimikrobielle Peptide, 21.5.2013: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.scilogs.de/fischblog/antibiotika-alternativen-teil3-antimikrobielle-peptide/

Kaspar, A.A.; Reichert, J.M.: Future directions for peptide therapeutics development, Drug Discovery Today, Vorabveröffentlichung July 2013; Drug Discovery Today, Vol. 18, Iss. 17-18, S. 807-817 (Sept. 2013)

Maral Yolamanova, et al.: Peptide nanofibrils boost retroviral gene transfer and provide a rapid means for concentrating viruses, Nature Nanotechnology, Vol. 8, Feb 2013, S. 130-136

Wang, G.: Database-Guided Discovery of Potent Peptides to Combat HIV-1 oder Superbugs, Pharmaceuticals 2013, 6, 728-758, DOI: 10.3390/ph6060728
(darin Nachweis von mehr als einem Dutzend Datenbanken zu natürlichen antimikrobiellen Peptiden)

Shah, T.: Bioconjugates: The Adaptable Challenge, BioPharm International, Electronically reprinted form January 2013

Lico, C.; Santi, L.; Turyman M. et al.: The use of plants for the production of therapeutics human peptides, Plant Cell Rep (2012) 31, S. 439-451, DOI: 10.1007/s00299-011-1215-7.

Jani, P., Manseta, P., Patel, S.: Pharmaceutical Approaches related to Systemic Delivery of Protein and Peptide Drugs: An Overview, Int J Pharm Sci Rev Res, Feb 2012, S. 42-52.

Raval, K. M.; Vaswani, P.S.; Majumder, D. R.: Microbial biotransformation: Pharmaceutical peptides, Journal of Biological and Food Science Research, Vol. 1, Issue 1, S. 1-14, 3/2012.

Suarez-Jimenez, G-M.; Burgos-Hernandez, A.; Ezquerra-Brauer, J.-M.: Bioactive Peptides and Depsipeptides with Anticancer Potential: Sources from Marine Animals, Marine Drugs 2012, 10, 963-986, DOI: 10.3390/md10050963.

Carroll, J.; Mahony, J.: Anti-mycobacterial peptides, Bioengineered Bugs 2:5, S. 241-246, Sept./Oct. 2011 (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.4161/bbug.2.5.16229).

Rodney, L. : The future of Peptide Development in the Pharmaceutical Industry , PharManufacturing: The International Peptide Review, Sept 2010.

Vlieghe, P. ; Lisowski, V. et al.: Synthetic therapeutic peptides: Science and market, Drug Discovery Today, Vol. 15, Numbers ½, January 2010.

Moll, G. N.; Kuipers A., Vries, L. de, Bosma, T., Rink, R.: A biological stabilisation technology for peptide drugs: enzymatic introduction of thioether-bridges, Drug Discovery Today: Technologies, Vo. 6., N0. 1-4, 2009, e1-18.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/peptide-als-wirkstoffe-kommen-allmaehlich-in-fahrt/