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Proteinfaltungen enthüllen den Ursprung des Lebens

Computeranalysen der Proteinfaltungen werfen ein Licht auf die Evolution in der Frühzeit der Erde. Forscher des Heidelberger Instituts für Theoretische Studien und der University of Illinois, USA, haben die Faltungsgeschwindigkeit der Domänen von Proteinen, die seit ihrer Entstehung vor 3,8 Milliarden Jahren entstanden sind, untersucht und einen Trend zur Optimierung der Auffaltung während der Evolution nachgewiesen. Vor 1,5 Milliarden Jahren, dem „Big Bang“ der Proteine, kam es zu einem plötzlichen Anstieg von Domänenstrukturen und Neuanordnungen zu Multidomänen-Proteinen.

Unterschiedliche Formen der Proteinfaltung © C. Debes, HITS

Damit Proteine ihre Funktionen erfüllen können, müssen sich die langen Aminosäureketten, aus denen sie bestehen, zu dreidimensionalen Strukturen auffalten. Diese Strukturen setzen sich aus Domänen zusammen, das sind kompakte Regionen im Protein, die sich in ihrer Evolution und ihrer Struktur und Funktion von anderen Regionen unterscheiden. Gewöhnlich bestehen Proteine aus mehreren oder vielen Domänen, die zu komplexen Arrangements verbunden sind. Je nachdem, aus welchen Aminosäuren sie sich zusammensetzen, können sich die Domänen oder Teile davon zu charakteristischen Sekundärstrukturen auffalten, deren bekannteste die α-Helix und die β-Faltblatt-Struktur sind. Die Geschwindigkeit, mit der sich die Proteinstrukturen zu funktionsfähigen Einheiten auffalten, variiert über einen enormen Bereich: von Mikrosekunden bis zu Stunden.

Klassifizierung von Proteindomänen

Dr. Frauke Gräter, Leiterin der Forschungsgruppe "Molecular Biomechanics" © HITS

Die Chemikerin Dr. Frauke Gräter, Leiterin der Forschungsgruppe Molecular Biomechanics am Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS), hat jetzt in einer umfangreichen Computeranalyse gemeinsam mit dem Bioinformatiker Prof. Dr. Gustavo Caetano-Anollés von der University of Illinois at Urbana-Champaign, USA, die Faltungsgeschwindigkeit aller strukturell bekannter Proteindomänen bestimmt. Diese aus der „Structural Classification of Proteins“ (SCOP) ermittelten 92.000 Domänen stammen von 989 voll-sequenzierten Genomen und wurden nach ihrem mutmaßlichen evolutionären Alter klassifiziert. Grundlage waren phylogenomische Stammbäume, die Caetano-Anollés aus der SCOP zur Beschreibung der frühen Stammesgeschichte der Proteinwelt aufgestellt hatte. Aus ihnen kann nach den Regeln einer molekularen Uhr das erstmalige Vorkommen der Proteine, die Dynamik der Domänenorganisation in den Proteinen und das erste Auftreten freien Sauerstoffs auf der Erde ermittelt werden.

Für die theoretische Faltungsrate der Proteine entwickelten Gräter und ihr Mitarbeiter Cedric Debes ein mathematisches Modell auf der Basis experimentell ermittelter Strukturen. Da Simulationen der Proteinfaltung aus dem denaturierten in den nativen, funktionsfähigen Zustand unter Berücksichtigung aller Atome die Computerkapazitäten bei weitem übersteigen, verwendeten die Heidelberger Forscher das Konzept der „Size Modified Contact Order“ (SMCO), eine Größe, die gut mit der experimentell ermittelten Faltungszeit zwischen zwei Zuständen (denaturiert-nativ) korreliert ist. Sie gibt an, wie schnell sich intramolekulare Kontaktpunkte im Protein zusammenfinden. Die Studie ist nach Gräters Worten „die erste Analyse, die alle bekannten Proteinstrukturen und Genome mit Faltungsraten als einer physikalischen Größe verbunden hat.“

Vom Beginn des Lebens zum Big Bang der Proteine

Prof. Dr. Gustavo Caetano-Anollés, Evolutionary Bioinformatics Laboratory, University of Illinois, Urbana, Illinois, USA © University of Illinois

Die ersten Lebensformen und mit ihnen die ersten Proteine entstanden nach Ansicht vieler Experten vor etwa 3,8 Milliarden Jahren. Aus dieser Zeit, als das zerstörerische Bombardement durch Meteoriten soweit nachgelassen und die Erdkruste sich abgekühlt hatte, dass Urkontinente und Urmeere entstehen konnten, sind einige wenige Gesteine, zum Beispiel in Grönland und Westaustralien, heute noch erhalten. In winzigen Graphit- und Karbonat-Ablagerungen, die in widerstandsfähigen Kristallen einiger dieser Gesteine gefunden wurden, hat man ein Isotopenverhältnis von Kohlenstoff (13C/12C) gemessen, das charakteristisch für Lebensprozesse (im Gegensatz zu mineralischen Kohlenstoff-Ablagerungen) ist. Die ältesten Bakterien-ähnlichen Zellen - oder was man dafür hält - wurden in 3,5 Milliarden Jahre alten Gesteinen entdeckt. Für die anschließenden zwei Milliarden Jahre hat man Bakterien oder Archaeen als Mikrofossilien nachgewiesen - darunter Cyanobakterien, die durch Photosynthese die Atmosphäre mit Sauerstoff anreicherten.

Während dieser gewaltigen Zeitspanne von 3,8 bis 1,5 Milliarden Jahren vor der Gegenwart wurde die Funktionsfähigkeit der Proteine Schritt für Schritt durch die Evolution optimiert. Das zeigen die Untersuchungen von Gräter und Caetano-Anollés, nach denen die durchschnittliche Faltungsgeschwindigkeit der Proteine stetig zunahm (SMCO nahm ab) und parallel dazu die Domänen kleiner wurden - von durchschnittlich 300 Aminosäuren Länge am Anfang bis auf weniger als die Hälfte vor 1,5 Milliarden Jahren.

Zu dieser Zeit kam es zu einer Trendumkehr sowohl bei der Faltbarkeit als auch der Länge der Domänen. Vor allem aber wurde ein geradezu explosionsartiger Anstieg der Zahl der Domänenarchitekturen nachgewiesen, der vor allem durch erhöhte Raten an Fusionen und Spaltungen bestehender Domänen hervorgerufen worden war. Hatten zuvor Ein-Domänen-Proteine dominiert, kam es nun zu Neuarrangements in Multi-Domänen-Proteinen. Diese Zeit vor 1,5 Milliarden Jahren war deshalb von Caetano-Anollés als „Big Bang“ („Urknall“) der Proteine bezeichnet worden.

Entstehung der Eukaryoten

Proteine sind hochkomplexe dreidimensionale Strukturen, die sich oft aus vielen Domänen zusammensetzen. Die verschiedenen Farben zeigen Domänen unterschiedlichen evolutionären Alters. © G. Caetano-Anollés, University of Illinois

Ein Grund für die Verlangsamung der Faltungen könnte in einer größeren Häufigkeit von β-Faltblatt-Strukturen im Vergleich zu den sich schneller faltenden α-Helix-Strukturen liegen. Eine weitere Möglichkeit wäre das Auftauchen von Proteinarchitekturen wie Chaperonen, die bei der Auffaltung anderer Proteine helfen und missgefaltete Proteine reparieren. Besondere Bedeutung hat die Beobachtung, dass vor 1,5 Milliarden Jahren Proteinarchitekturen auftauchen, die für Eukaryotenzellen charakteristisch sind. Die Proteinsynthese-Maschinerie und der enzymatische Apparat für post-translationale Modifikationen sind bei Eukaryoten viel komplexer als bei Bakterien und Archaeen. Diese Neuentwicklungen könnten den Evolutionsdruck in Richtung einer weiteren Erhöhung der Faltungsgeschwindigkeit vermindert haben, indem sie Fehler schon vor der Auffaltung in die native Form verhinderten. Eine weitere Steigerung der Faltungsgeschwindigkeit stand seitdem nicht mehr so sehr im Vordergrund, aber insgesamt blieb die Tendenz zu einer schnellen Auffaltung erhalten. Vielleicht sind Proteine dadurch weniger anfällig für Verklumpungen, wie man sie beispielsweise heute bei fehlgefalteten Proteinen der Alzheimer-Erkrankung oder Prionenkrankheiten findet.

Es liegt nahe, den Big Bang der Proteine direkt mit der Entstehung der Eukaryoten in Verbindung zu bringen - als dem dritten Organismenreich, das gegenüber den beiden zuvor allein herrschenden Reichen der Bakterien und Archaeen einen neuen Organisations- und Komplexitätsgrad erreicht hat. Paläontologische Hinweise dafür sind leider dürftig. Das älteste von den meisten Experten als Eukaryot akzeptierte Fossil, eine Alge, stammt aus 1,25 Milliarden Jahre alten Sedimenten im arktischen Kanada. Vielleicht aber liefert ein weiterer glücklicher Fund einmal den im Gestein fest gehaltenen Beleg für die durch den Big Bang der Proteine angezeigte tiefgreifende Verwandlung der Organismen.

Publikation:
Cédric Debès, Minglei Wang, Gustavo Caetano-Anollés, Frauke Gräter: Evolutionary Optimization of Protein Folding. PLOS Computational Biology 9(1), 1-9; 2013.

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