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Stefan Günther – Software für den Zell- und Textdschungel

Vor fünfzehn Jahren sah man so etwas nur in Science-Fiction-Filmen. Heute können Forscher komplexe Molekül-Landschaften im Inneren der Zelle auch in ihrem Computer betrachten. Möglich ist das, weil Bioinformatiker in den letzten Jahren immer bessere Algorithmen entwickelt haben, die die Datenflut aus biochemischen Experimenten für Vorhersagen über dreidimensionale Molekülstrukturen nutzen. Juniorprofessor Dr. Stefan Günther vom Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Freiburg hat sich früh für die Informatik interessiert. Heute modelliert er dreidimensionale Proteinstrukturen und sagt mithilfe selbstgeschriebener Software zum Beispiel Interaktionsmechanismen zwischen therapeutischen Substanzen und den Enzymen in einer Zelle vorher. Aber das ist nicht alles. Informationen über mögliche Wirkmechanismen von potenziellen Arzneien sind oft schon im Literaturdschungel enthalten. Wie findet man die Nadel im Texthaufen?

Juniorprofessor für Pharmazeutische Bioinformatik an der Universität Freiburg Dr. Stefan Günther © privat

Stefan Günther wurde 1972 in Gelsenkirchen geboren und wuchs in Essen auf. Er interessierte sich für verschiedene Naturwissenschaften. 1994 studierte er Biologie in Bochum, weil die Biologie ein breites Themengebiet abdeckt. Nach dem Vordiplom 1997 wechselte er nach Kiel und wählte die Informatik als Nebenfach. Sein Bruder hatte als einer der ersten einen C 64 zuhause gehabt und hatte ihm schon früh gezeigt, was man mit Programmierkenntnissen machen kann. In Kiel beschäftigte sich Günther zum Beispiel damit, Ökosysteme zu modellieren. „Ich habe mich immer für die Grenzbereiche der Biologie interessiert“, sagt der heutige Juniorprofessor für Pharmazeutische Bioinformatik am Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Freiburg. Nach dem Diplom hatte er das Bedürfnis, sich zu spezialisieren und ging 2002 an die Beuth Hochschule für Technik in Berlin, die er 2004 mit einem Mastertitel in Computerwissenschaften abschloss. In seiner Masterarbeit ging es um Wechselwirkungen zwischen der DNA und Proteinen wie etwa Transkriptionsfaktoren. Er entwickelte hierfür Computerprogramme, die dreidimensionale Molekülstrukturen vorhersagen konnten.

Bis auf den molekularen Mechanismus hinab

Die molekulare Wechselwirkung zwischen einem Protein (dem MDM2-Regulator) und einem Inhibitor (gerüstartige Struktur im Zentrum). © Dr. Stefan Günther

„Das mache ich auch heute noch als Teil meiner Arbeit“, sagt Günther. Nach einer Doktorarbeit an der Charité in Berlin, in der er untersuchte, wie die spezifischen Bindungen und die molekulare Erkennung zwischen biologischen Molekülen zustande kommen, und nach einer dreijährigen Zeit als wissenschaftlicher Assistent und später als Postdoc wechselte Günther 2008 als Juniorprofessor an die Universität Freiburg. Dort baute er eine eigene Gruppe für Pharmazeutische Bioinformatik auf. An der Charité hatte er unter anderem Programme entwickelt, die Interaktionsmechanismen zwischen Proteinen vorhersagen können. Aber auch zwischen Proteinen und kleinen Molekülen, zu denen viele pharmazeutisch interessante Substanzen gehören. Zu wissen, wie biologische Moleküle in einer Zelle miteinander wechselwirken, ist wichtig, um in diese Interaktionen eingreifen zu können. Heute setzen Günther und sein Team ihr Know-how etwa ein, um neue therapeutische Substanzen zu finden oder ihre Wirkung bis auf den molekularen Mechanismus hinab zu beschreiben.

Der erste Schritt bei der Suche nach neuen Therapeutika beginnt manchmal mit der funktionellen Beschreibung der Genome von Mikroorganismen. In den Genomen verschiedener Bakterien oder einzelligen Pilze schlummert die Information über interessante Stoffwechselwege, in denen antimikrobielle Substanzen synthetisiert werden. Diese könnten der Pharmaindustrie irgendwann als Grundlage für Antibiotika dienen. „Die Genomannotation ist der erste Schritt, um ein Genom zu beschreiben und damit nutzbar zu machen“, sagt Günther. Die Forscher um Günther entwickeln Software, die in dem heute relativ leicht sequenzierbaren Erbgut von Mikroorganismen codierende und nichtcodierende Bereiche findet und den darin versteckten Genen wahrscheinliche Funktionen zuordnet. Es geht darum, exotische Stoffwechselwege aufzuschlüsseln. Welche Enzyme sind daran beteiligt? Wie verläuft die Synthese pharmazeutisch interessanter Metabolite? An welchem Rädchen in diesen komplexen molekularen Netzwerken kann man drehen, um eine vernünftige Ausbeute dieser Stoffe zu erhalten?

Fachliteratur als Fundus auswertbar machen

Zum Teil sind diese Fragen schon heute mithilfe der Algorithmen aus der Günther-Gruppe zu beantworten. In einem Projekt gelang es den Freiburger Bioinformatikern in Kooperation mit Pharmazeutischen Biologen, Medizinern und Chemikern der Uni Freiburg erst kürzlich, verschiedene interessante Gene eines Bakteriums aus der Gattung Streptomyces funktionell zu beschreiben. Andere Fragen sind noch offen. „In Zukunft werden wir ganz sicher mit Mathematikern und Systembiologen aus Freiburg kooperieren“, sagt Günther. „Letztendlich geht es darum, Stoffwechselwege zu modellieren und die Stellschrauben zu finden, mit denen man die Ausbeute von interessanten Substanzen steuern kann.“

Vorhersagen über Interaktionsmechanismen zwischen biologischen Makromolekülen und Kleinmolekülen, die Annotation von mikrobiellen Genen, dreidimensionale Strukturanalysen von Enzymen – das ist nur eine Seite der Medaille. An welchen Proteinen in einer Zelle zum Beispiel ein potenzielles Therapeutikum ansetzt, kann man heutzutage oft schon nach einer ausgiebigen Literaturrecherche mutmaßen, denn im Netz finden sich viele Arbeiten, in denen das entsprechende Therapeutikum für unterschiedlichste Fragestellungen untersucht wurde. Günther und sein Team haben ein Instrument entwickelt, um das Textchaos aus Tausenden von Artikeln in den Datenbanken nach nützlichen Hinweisen zu durchforsten. Das Programm mit dem Namen Compounds in Literature (CIL), das seit Kurzem als Beta-Version frei zugänglich ist und eine benutzerfreundliche Bedienbarkeit aufweist, scannt Texte und sucht zum Beispiel nach häufig im gleichen Satz auftretenden Molekülpaaren. „Folgt auf das Wort Acetylsalicylsäure (ASS) etwa das Wort Prostaglandinsynthase, dann ist es wahrscheinlich, dass im veröffentlichten Experiment Ersteres mit Letzterem in Wechselwirkung getreten ist“, sagt Günther. Für einen interessierten Forscher oder Studenten lohnt es sich dann, die entsprechenden Arbeiten genauer unter die Lupe zu nehmen.

„Das Spannende an meiner Arbeit finde ich, dass ich so viele verschiedene Ansätze und Themen verfolgen kann“, sagt Günther. „Als Biologe und Programmierer bin ich in der Lage, mich mit Leuten aus verschiedenen Lebenswissenschaften zu unterhalten. Ich verstehe vielleicht nicht jedes Detail, aber ich verstehe, wo es ein Problem gibt, und kann zusammen mit meinen Kooperationspartnern aus den verschiedensten Disziplinen diskutieren, um Lösungswege zu finden.“

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