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Systembiologie: Ulmer suchen nach Molekülen, die die Alterung bremsen

Wenn Stammzellen altern, lässt alles nach, ihr Wachstum und ihre Fähigkeit zur Vermehrung. Sie häufen Schäden an, verlieren ihre Regenerationsfähigkeit und bringen schließlich die Gewebehomöostase aus dem Gleichgewicht. Ließe sich ihr Alterungsprozess verlangsamen oder gar umkehren, würden auch Organe besser und länger funktionieren. Im Forschungsverbund SyStaR werden Mechanismen, die der altersabhängigen Verminderung der Stammzellfunktion und der Regeneration zugrunde liegen, systembiologisch erforscht.

Damit der Traum vom (längeren) gesunden Altwerden wahr werden kann, müssen zunächst die molekularen Mechanismen entschlüsselt werden, die die Stammzellfunktion und damit den Organerhalt einschränken, ehe Biomarker und molekulare Therapien den Schritt in die Klinik gehen können. Daran arbeiten 14 Ulmer Forschergruppen in einem großen systembiologischen Forschungsverbund. Der Verbund namens „SyStaR“ (systems biology analysis of impaired stem cell function and regeneration during aging) wird seit Herbst 2012 vom Bundesforschungsministerium (BMBF) gefördert und erhält bis 2016 rund 7,4 Millionen Euro.

Es mehren sich Hinweise, dass die Alterung nicht immer eine Einbahnstraße ist. © Pytlik

Wenn der Nachschub stockt

Adulte Stammzellen sind teilungsfähige Zellen, die in bislang 20 Organen des Körpers, in Knochenmark, Blut, Haut, Leber oder Gehirn nachgewiesen wurden und dort lebenslang vorhanden sind. Stammzellen sorgen für den kontinuierlichen Nachschub absterbender Zellen, sie erneuern stark beanspruchte Organe wie Leber, Haut, Darm oder Knochenmark. So erneuert sich die Haut einmal im Monat, die Schleimhaut des Darms in wenigen Tagen, das Knochenmark bildet täglich 300 Milliarden Blutzellen.

Die Ulmer Universität hat sich in der adulten Stammzellforschung über die Jahre hinweg einen guten Ruf erworben. Zahlreiche Wissenschaftler haben mit Arbeiten zu Alterung, Regeneration und Stammzellen internationale Sichtbarkeit erlangt. „SyStaR“ hat seine Zwischenevaluierung mit Bravour hinter sich gebracht: Man sei schon auf dem Weg in die Systemmedizin unterwegs, berichtet „SyStaR“-Sprecherin Prof. Dr. Karin Scharffetter-Kochanek, Ärztliche Direktorin der Ulmer Uniklinik für Dermatologie und Allergologie.

Die Ulmer Forscher konzentrieren sich in ihrem Forschungskern auf die Signalwege Wnt, Notch und NF-κB, die die Selbsterneuerung von Stammzellen steuern. Einige „verdächtige Moleküle“ wurden bereits als mögliche Verursacher der Stammzellalterung identifiziert. Es gebe inzwischen erste von experimentellen Daten gestützte Hinweise, dass man ganze Organfunktionen von Darm, Blut und Haut verändern, sprich "verjüngen“ könne, indem man Signaltransduktionswege verändere, sagt Scharffetter-Kochanek. Das ferne Ziel wäre, einen gemeinsamen Nenner der Gewebshomöostase in diesen Organen zu finden.

Theorien gibt es viele, eine einzige wohl kaum

Professor Hans Kestler steuert systembiologische Expertise bei. © Pytlik

Alterung läuft multifaktoriell und multikausal mit einer hierarchischen Struktur von der Zelle über Gewebe und Organe bis zum Organismus ab. Daraus sind viele Alterungstheorien entwickelt worden, die aber jeweils nur mechanistische (wie die Ulmer) oder strukturelle Teilaspekte der Alterung abbilden. Molekulare und zelluläre Alterungsmechanismen laufen zell-, organ- und organismusspezifisch ab, es gibt speziesspezifische und speziesübergreifende, in der Evolution konservierte Mechanismen.

„SyStaR“ verfolgt die Stammzell-Alterung über verschiedene Spezies (Hefe, Drosophila und Maus) und hochkonservierte Signaltransduktionswege hinweg. Kliniker tragen ihre Erkenntnisse des menschlichen Alterns aus der Geriatrie, aus den Organen Haut, Leber, Darm, Muskel, Serum und Blut bei und Grundlagenforscher steuern Daten zu altersassoziierten molekularen Mechanismen (oxidativer Stress, genetische Faktoren, DNA-Schädigung und asymmetrische Zellteilung) bei.

„Kurzlebige“ und gut charakterisierte Modellorganismen wie Hefe, Fruchtfliege oder Maus helfen den Wissenschaftlern, dem humanen Alterungsprozess auf die Spur zu kommen. Der Nachweis, dass molekulare Alterungsmechanismen in Modellorganismen auch auf Alterungsmodelle des Menschen übertragbar sind, erfordert systembiologische Expertise, die Hans Kestler (zur Zeit Professor für Bioinformatik und Systembiologie an der Friedrich-Schiller-Universität Jena und Leiter der Forschungsgruppe „Bioinformatik und Systembiologie des Alterns“ am Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut) mitbringt und zur zentralen Figur in „SyStaR“ macht. 

Ein Alterungsmodell, das allem bisherigen Wissen genügt

Alte blutbildende Stammzellen zeigen ein erhöhtes Auftreten des Eiweißstoffs Wnt5a (grün). Die blaue Farbe zeigt den Zellkern. © C. M. Florian / Uni Ulm

Kestler setzt auf zeitabhängige Modelle, die die Dynamik der Prozesse abbilden - altersabhängige Veränderungen dieser Signalnetzwerke auf zellulärer und interzellulärer Ebene. Das einfachste dynamische Netzwerk sei das Boolesche Netzwerk, mit dem sich viel größere Entitäten wie interagierende Signalkaskaden modellieren lassen, erklärt er. „Wir wollen ein Modell aufstellen, das allem bisherigen bekannten Wissen genügt“, formuliert er den Anspruch. 


„SyStaR“ ist nahe an der Klinik, bearbeitet viele alterungsspezifische Proben (Wundheilung, Haut, Hirn, Darm), lässt Pathways modellieren und vergleicht diese mit den menschlichen Genexpressionsmustern. Damit lassen sich die spezifischen Signalwege herausfiltern, die in den verschiedenen Geweben von Mensch und Maus beispielsweise für die Alterung zuständig sind. Die Verarbeitung der Daten geschieht in einem iterativen Prozess: Humane Biopsien/klinische Proben werden mit experimentellen Daten aus anderen Modellorganismen und im Abgleich mit Literaturdaten zurückgespielt und angepasst.

Das Fenster einer zukünftigen regenerativen Medizin haben Forscher um Prof. Dr. Hartmut Geiger zumindest einen Spalt weit geöffnet: Sie entdeckten, dass die kleine RhoGTPase Cdc42 im Alter an Aktivität zulegt - in den Blut-, Leber- oder Gehirnzellen der Maus ebenso wie in den humanen Blutzellen. An genetisch veränderten Mäusen wiesen sie nach, dass diese Cdc42-Aktivität die zelluläre Ordnung auflöst und die blutbildenden Stammzellen altern lässt.

Prof. Dr. Hartmut Geiger, Leiter des Instituts für Molekure Medizin © Uni Ulm

Klinisch noch folgenreicher könnte eine weitere Entdeckung sein: Mit einer pharmakologischen Substanz (CASIN) gelang es, die Aktivität des Cdc42-Proteins zu hemmen und damit die zelluläre Ordnung der blutbildenden Stammzellen weitgehend wiederherzustellen, sie zu verjüngen und damit am Dogma zu rütteln, dass die Alterung eine Einbahnstraße sei.

Altern Blutstammzellen, schwächelt das Immunsystem

Mittlerweile häufen sich die Anzeichen, dass die Alterung der blutbildenden Stammzellen direkt zur Immunseneszenz beiträgt. Diese ist mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit, Autoimmunität, Blutarmut, Impffehlschlägen oder mit Krebs (Leukämie) verbunden. Extrinsische Faktoren wie zirkulierende Zytokine und Faktoren der unmittelbaren Stammzellumgebung (Nische) und auch epigenetische Regulierungs-Netzwerke legen den Schluss nahe, dass miteinander verbundene Mechanismen die Alterung von Blutstammzellen vorantreiben. Ein systembiologischer Ansatz wie in „SyStaR“ könnte die Hauptursachen oder Einflussfaktoren identifizieren und von deren Auswirkungen abgrenzen. Derzeit arbeiten Geiger und Kestler mit ihren Arbeitsgruppen daran, die Immunseneszenz in der Maus zu modellieren.

Prof. Dr. Karin Scharffetter-Kochanek © UK Ulm

Inzwischen haben auch Forscher um den Ulmer Entwicklungsbiologen Prof. Dr. Michael Kühl und Prof. Dr. Karl Lenhard Rudolph (früher Ulm, jetzt Leibniz-Institut für Altersforschung, Jena) an der Maus experimentell bewiesen, dass die Modulation des Wnt-Signalweges ein weiterer therapeutischer Angriffspunkt sein könnte. Damit könnte das Überleben von Stammzellen im Darm und möglicherweise auch von Tumorstammzellen als Antwort auf DNA-schädigende Stoffe beeinflusst werden (Tao 2015). 

Gesucht: nachhaltige Förderung

Die Erforschung der molekularen und zellulären Alterungsmechanismen bietet nach Ansicht der Ulmer Wissenschaftler große Chancen, alterungsbedingte Erkrankungen langfristig bekämpfen zu können. Angesichts der demografischen Entwicklung wäre die nachhaltige Förderung dieser jungen, dynamischen, aber auch kostspieligen Forschung volkswirtschaftlich sinnvoll. Hier aber sieht die SyStaR-Sprecherin Karin Scharffetter-Kochanek Defizite. Es fehle die Nachhaltigkeit, moniert die Medizinerin. Zehn Jahre habe die Baden-Württemberg Stiftung die Stammzellforschung gefördert, aber gerade jetzt, wo die Demografie genügend Argumente liefere, sei die Förderung eingestellt worden.

Literatur:

 

Florian MC, et al. A canonical to non-canonical Wnt signalling switch in haematopoietic stem-cell aging. Nature 2013 November 21;503(7476):392-396. doi: 10.1038/nature12631.

Geiger H, et al. The ageing haematopoietic stem cell compartment. Nature Reviews Immunology 2013;13:376-389. doi: 10.1038/nri3433.

Tao S, et al. Wnt activity and basal niche position sensitize intestinal stem and progenitor cells to DNA damage. EMBO J 2015 Jan 21. doi: 10.15252/embj.201490700.

Fukada S, et al. Adult stem cell and mesenchymal progenitor theories of aging, Front Cell Dev Biol 2014;2:10. doi:19.3389/fcell.2014.00010.

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