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Transgene Mäuse in der Influenzaforschung zur Risikoabschätzung und Impfstoffentwicklung

Ein Freiburger Forscherteam entwickelt ein Verfahren, das für den Menschen gefährliche Grippeviren tierischer Herkunft erkennen soll. Hierdurch könnten vorbeugende Maßnahmen bei drohenden Pandemien verbessert werden. Die Forscher arbeiten in diesem Projekt mit genveränderten Mäusen. Auch bei der Entwicklung eines ‚universellen‘ Grippeimpfstoffs spielen transgene Mäuse eine Rolle.

Prof. Dr. Peter Stäheli, Forschungsgruppenleiter am Institut für Virologie des Universitätsklinikums Freiburg © Universität Freiburg

Das Institut für Virologie des Universitätsklinikums Freiburg betreibt neben der Wissensvermittlung an Studierende auch moderne Diagnostik und kompetitive Grundlagenforschung. Arbeitsgruppenleiter Prof. Dr. Peter Stäheli ist dort mit seinem Team in Forschung und Lehre tätig. Anhand transgener Mäuse untersuchen die Virologen, wie leicht neue Grippeerreger aus Vögeln es schaffen, auf den Menschen überzugehen und womöglich Pandemien auszulösen. Nicht erst seit der Schweinegrippe im Jahr 2009 weiß man nämlich, wie wichtig es ist, neue Influenzaviren bei Tieren frühzeitig zu identifizieren und deren Gefahrenpotenzial für den Menschen zuverlässig abschätzen zu können. Diese Früherkennung wollen Stäheli und seine Forschungsgruppe verbessern. Ob im Falle eines Falles eine größere Gefahr für die Menschheit besteht, lässt sich mit den derzeit zur Verfügung stehenden Verfahren nämlich nicht zweifelsfrei feststellen.

Bei der Virusabwehr von Mäusen spielt ein spezielles Protein, Mx genannt, eine zentrale Rolle. Da Menschen das strukturell ähnliche Protein MxA besitzen, bedienen sich die Freiburger Forscher eines genveränderten Mausstamms, bei dem das Mx-Gen defekt ist. Dieser trägt stattdessen ein großes Fragment des menschlichen Chromosoms 21, das die Tiere das MxA-Protein des Menschen produzieren lässt. „Wir wissen heute, dass das Abwehrsystem dieses transgenen Mausstamms in Bezug auf die Bekämpfung von Influenzaviren eine große Ähnlichkeit zur Abwehrreaktion in der menschlichen Lunge aufweist“, berichtet Stäheli. Solche Tiere seien deswegen gut dafür geeignet, die immunologischen Ereignisse im menschlichen Respirationstrakt kurz nach einer Virusinfektion zu erforschen.

Glossar

  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Transgene Organismen sind Organismen (Mikroorganismen, Tiere, Pflanzen), denen mit Hilfe gentechnischer Methoden ein fremdes Gen eingeführt worden ist, das von Generation zu Generation weitervererbt wird. Transgene Organismen sind somit gentechnisch veränderte Organismen. (GVO)
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Bei der Pandemie wird eine (Infektions-) Krankheit länder- und kontinentübergreifend verbreitet. Abgeschiedene Gebiete, wie einsame Inseln, manche Urwälder oder Gebirgstäler, können vor einer Infektion verschont bleiben.

Neue Methode als Ergänzung bestehender Verfahren

Fibroblasten einer MxA-transgenen Maus unter dem Mikroskop. Diese wurden in normalem Kulturmedium (ohne IFN) oder für 18 Stunden in Medium mit Interferon (+ IFN-α) gehalten. Die Interferon-Behandlung führte zur Synthese des Restriktionsfaktors MxA, der dann im Zytoplasma nachweisbar wurde (rot angefärbt). Die Zellkerne (blau angefärbt) wurden mit einem anderen Farbstoff sichtbar gemacht. © Universität Freiburg

Gegenwärtig sei es fast unmöglich vorherzusagen, ob eine bestimmte unbekannte Variante von H5- oder H7-Influenzaviren aus Tieren eine ernstzunehmende Gefahr für die menschliche Gesundheit in sich birgt. Dies könne abschließend nur durch einen Infektionsversuch geklärt werden. Bisher gab es für solche Zwecke jedoch keine geeigneten Tiermodelle. Der Forschungsgruppenleiter konstatiert: „Das neue Mausmodell kann für die Einschätzung des Krankheitspotenzials eines neu auftretenden Influenzavirus aus der Tierwelt nützlich sein.“ Es könnte bereits existierende diagnostische Methoden ergänzen und prophylaktische Maßnahmen optimieren. „Ein spezifisches Verfahren gibt es aber noch nicht“, ergänzt Stäheli. Deswegen wird nach wie vor an der Methode geforscht. Denn derzeit erlauben die gewonnenen Kenntnisse beispielsweise nur Aussagen über Grippeviren aus Vögeln. „Bekanntlich wurde die Pandemie im Jahre 2009 von einem Schweine-Influenzavirus ausgelöst“, gibt der Virologe zu bedenken, „die Erforschung des Krankheitspotenzials von Schweine-Influenzaviren mithilfe unserer transgenen Mäuse ist daher von großem Interesse.“

Durch die schnelle Bestimmung des Genoms neu auftretender Viren könne man gewisse biologische Eigenschaften von Viren aufgrund der Gensequenzen schnell vorhersagen. „Erkenntnisse aus der Genomsequenz-Information lassen aber bisher keine Prognosen bezüglich der Resistenz neuer Viren gegen Hemmung durch den humanen MxA-Restriktionsfaktor zu“, sagt der Forschungsgruppenleiter. „Mit unserem neuen Mausstamm können wir diese Lücke schließen.“ Zurzeit ist allerdings noch unklar, welche gesundheitspolitischen Maßnahmen ergriffen würden, sollte sich – künftigen Studien mit transgenen Mäusen zufolge – ein neuer Virusstamm als für den Menschen gefährlich erweisen.

Entwicklung eines ‚universellen‘ Grippeimpfstoffs wünschenswert

Ein großes Problem bei der Influenza besteht darin, dass wirksame Impfstoffe nicht schnell genug entwickelt werden können. „Viele Forscher sind deshalb der Meinung, dass ein ‚universeller‘ Impfstoff entwickelt werden müsste, der gegen eine breite Palette von Influenzaviren wirksam ist.“ Dieser würde dann nicht mehr ständig neu angepasst werden müssen und somit immer zur Verfügung stehen. Bis es jedoch so weit sei, würden laut Stäheli nach heutigem Forschungsstand aber noch Jahre vergehen. Verschiedene Forscher würden hier unterschiedliche Ansätze verfolgen. Der Freiburger Virologe etwa ist Mitglied des internationalen Konsortiums UniVacFlu, welches einen Impfstoff zu entwickeln versucht, der den extrazellulären Teil des Influenzavirus-M2-Proteins (M2e) zum Ziel hat. „Im UniVacFlu-Projekt verwenden wir diverse transgene Mäuse zur Klärung der Frage, ob der Impfstoff die horizontale Virusausbreitung (Kontakt-Ansteckung) verhindern kann.“

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/transgene-maeuse-in-der-influenzaforschung-zur-risikoabschaetzung-und-impfstoffentwicklung/