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Von der HIV-Struktur zu neuen AIDS-Therapien

Bei der Reifung zum infektiösen Virus werden die Bausteine der Proteinhülle des AIDS-Erregers HIV neu zusammengesetzt. Heidelberger Forscher haben diese Strukturveränderungen auf molekularer Ebene sichtbar gemacht. Die Erkenntnisse können dazu dienen, neue dringend benötigte AIDS-Therapeutika zu entwickeln.

Hans-Georg Kräusslich, Universitätsklinikum Heidelberg (links), und John Briggs, Europäisches Molekularbiologisches Laboratorium. © EMBL

Das Resümee aus mehr als dreißig Jahren AIDS-Forschung, seit das durch HIV-Infektion verursachte Immunschwäche-Syndrom als eigenständige Krankheit erkannt wurde, ist zwiespältig. Auf der Erfolgsseite sind die Identifizierung und Charakterisierung des HI-Virus und die Aufklärung der Infektionswege zu verbuchen, die so rasch und intensiv erfolgten wie kaum je bei einem anderen Virus und die zur Entwicklung von etwa 25 Medikamenten führten, die heute in der AIDS-Therapie zugelassen sind.

Den HIV-Infizierten bietet sich dadurch eine Perspektive für ein gutes langfristiges Leben mit dem Erreger – jedenfalls in hoch entwickelten Ländern wie Deutschland, in denen die teuren antiretroviralen Medikamente verabreicht und ihre lebenslange Einnahme kontrolliert werden können. Auf der anderen Seite ist AIDS mit etwa 35 Millionen Infizierten weltweit noch immer eine Pandemie vom Ausmaß der größten Seuchen der Menschheitsgeschichte. Mit 1,6 Millionen Toten jährlich steht sie nach dem WHO-Bericht 2013 an sechster Stelle der häufigsten Todesursachen. Trotz gelegentlicher Sensationsmeldungen in der Presse ist AIDS noch immer nicht heilbar, es gibt keine wirksame Impfung dagegen, und Resistenzen gegen die verfügbaren Medikamente nehmen rasch zu.

Strukturanalysen höchster Genauigkeit

Die genaue Analyse der HIV-Architektur und ihrer dynamischen Veränderungen während der Virusentstehung und Reifung könnte Erklärungen über die Mechanismen der Resistenzbildung gegen die heute vorhandenen Therapeutika liefern. Außerdem lassen sich aus den Strukturdaten, so hoffen die Wissenschaftler, auch Informationen für die Entwicklung maßgeschneiderter neuer Wirkstoffe gewinnen, die das Zusammenfügen („assembly“) der einzelnen Bausteine zu infektiösen Viruspartikeln verhindern. Mit einer im renommierten Fachjournal „Nature“ veröffentlichten Arbeit sind Forscher des Europäischen Molekularbiologischen Laboratoriums (EMBL) und der Universität Heidelberg diesen Zielsetzungen näher gekommen.

Bei der Reifung zum infektiösen HI-Virus (Bild rechts) werden die Bausteine des unreifen HIV (Mitte) umgelagert. Zum Vergleich die Struktur eines unreifen Mason-Pfizer Monkey Virus (links). © EMBL/ F. Schur
Den Arbeitsgruppen des Biochemikers John Briggs vom EMBL und des Virologen Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Sprecher des Zentrums für Infektiologie am Heidelberger Universitätsklinikum, ist es mithilfe der Kryo-Elektronentomographie gelungen, den Aufbau der Proteinhülle des AIDS-Erregers HIV-1 mit einer bisher unerreichten Auflösung von 8,8 Å darzustellen. Bei dieser Methodik werden die Partikel innerhalb von Millisekunden unter hohem Druck in flüssigem Stickstoff (-196 °C) schockgefroren. Dadurch können sich keine zerstörerischen Eiskristalle bilden, und die Originalstruktur wird wie in einem Schnappschuss festgehalten. Sie wird im Elektronenmikroskop aus verschiedenen Richtungen aufgenommen und zu einem dreidimensionalen Strukturmodell mit höchster Detailgenauigkeit zusammengefügt. Die Forscher zeigten, dass sich die Bausteine der Virushülle beim Übergang vom nichtinfektiösen, unreifen Virus in den infektiösen, reifen Zustand umlagern. Zu ihrer Überraschung waren die Bausteine ganz anders arrangiert als bei dem verwandten Mason-Pfizer Monkey Virus, dessen Proteinkomponenten biochemisch denen von HIV stark ähneln.

Ansatzstellen für neue Medikamente

Das in einer infizierten Zelle des menschlichen Immunsystems synthetisierte unreife HIV-Partikel besteht aus zwei Kopien des Virus-RNA-Genoms, das von einer kugeligen Proteinhülle umgeben ist, die aus zwei- bis dreitausend Bausteinen des Gag-Polyproteins besteht. Bei der Knospung an der Zelloberfläche wird das Virus noch von einem Stück Plasmamembran der Wirtszelle eingehüllt. Das Assembly der Bausteine und die Knospung werden durch das Gag-Polyprotein gesteuert. Die Reifung erfolgt außerhalb der Zelle. Dabei wird Gag an fünf Stellen durch ein im Viruspartikel ebenfalls enthaltenes Enzym, die Virusprotease, gespalten. Die Proteinhülle wird in ihre Bausteine zerlegt und wieder neu zur reifen, kegelförmigen Hülle zusammengesetzt.

HIV im Elektronenmikroskop. Rechts die Knospung unreifer Viruspartikel an der Plasmamembran der Zelle, links reife HIV. © H. Zentgraf, DKFZ

Wirkstoffe, mit denen die Virusprotease inhibiert und somit die Reifung und Infektiosität verhindert werden kann, gehören zu den Hauptstützen der heute gängigen Anti-HIV-Therapien. Ihre Wirksamkeit wird jedoch durch Resistenzbildungen immer mehr eingeschränkt. Wie Briggs und Kräusslich hervorheben, sollte das Assembly des Proteingerüsts – sowohl für die intrazellulären, unreifen Partikel als auch die extrazellulären, reifen Viren – gute Zielstrukturen für antivirale Wirkstoffe liefern. Die geordnete Zusammenlagerung der Proteinbausteine der Hülle, die jetzt mit Kryo-Elektronentomographie sichtbar gemacht werden konnte, erfordert das Zusammenspiel zahlreicher schwacher molekularer Wechselwirkungen. An diesen können Moleküle angreifen, die das Assembly unterbrechen und die Vermehrung des Virus verhindern, sodass sie als Kandidaten für neuartige AIDS-Medikamente infrage kommen.

Die Studie, an der auch PD Dr. Barbara Müller vom Zentrum für Infektiologie beteiligt ist, wurde im Rahmen der „Molecular Medicine Partnership Unit“ (MMPU) durchgeführt, in der Briggs und Kräusslich seit Jahren erfolgreich die Struktur und das Assembly von HIV erforschen. Die MMPU ist ein im Jahr 2002 zwischen dem EMBL und der Universität Heidelberg eingerichtetes Joint Venture zur Verbindung von hervorragender molekularbiologische Grundlagenforschung und klinisch relevanter medizinischer Forschung.

Publikation:
Schur FKM, Hagen WJH, Rumlová M, Ruml T, Müller B, Kräusslich H, Briggs JAG: The structure of the immature HIV-1 capsid in intact virus particles at 8.8 Å resolution. Nature, 2 November 2014. DOI: 10.1038/nature 13838.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/von-der-hiv-struktur-zu-neuen-aids-therapien/