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Wenn Arzneien unter die Haut gehen

Medizinischer Fortschritt ist ein zweischneidiges Schwert. Schwere Hautreaktionen wie die Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) werden durch Arzneimittel ausgelöst, die eigentlich zur Heilung oder Linderung anderer Krankheiten entwickelt wurden. In einigen Fällen führen sie zum Tod. Das Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen (dZh) in Freiburg erfasst seit 20 Jahren Fälle der seltenen Hauterkrankungen. Eine möglichst lückenlose europaweite Dokumentation ist wichtig, um festzustellen, welche Arzneien die Krankheiten auslösen können. Daran sind auch die meisten Pharmafirmen interessiert. Wie lange das dZh seine inzwischen international vernetzte Arbeit machen kann, ist indes unsicher. Denn obwohl alle offiziellen Stellen die Wichtigkeit des dZh beteuern, fühlt sich niemand für eine Basisfinanzierung verantwortlich.

Patient mit dem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS). © Dr. Thomas Habif

Menschen mit seltenen Erkrankungen haben es nicht leicht. Die pharmazeutische und medizinische Forschung konzentriert sich meistens auf Volkskrankheiten und verbannt seltene Leiden in den Halbschatten. Schwere Hautreaktionen wie die Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) kommen in ein bis zwei Fällen auf eine Million Einwohner vor, sie sind damit selten. Sie resultieren aus Unverträglichkeitsreaktionen der Haut auf bestimmte Arzneimittel. Bei Patienten bilden sich Hautblasen, die oberste Hautschicht wird nekrotisch und löst sich großflächig ab wie bei einer Verbrennung zweiten Grades. Auch Schleimhäute leiden: Schmerzhafte Schwellungen und blutig-hämorrhagische Krusten können sich etwa im Mund, auf den Konjunktiven oder an der Genitalschleimhaut bilden. SJS und TEN können unabhängig von Alter und Geschlecht bei jedem Menschen in unterschiedlichen Schweregraden auftreten und sind nicht vorhersehbar. „Zwar sind diese Hautreaktionen selten, jedoch in bis zu 50 Prozent der Fälle tödlich“, sagt Dr. Maja Mockenhaupt, Leiterin des Dokumentationszentrums schwerer Hautreaktionen (dZh) und Oberärztin an der Universitäts-Hautklinik Freiburg. Es ist umso wichtiger, alle Fälle zu dokumentieren, denn nur so können Studien durchgeführt werden, die entscheidende Fragen beantworten: Welche Medikamente können Auslöser sein? Gibt es eine genetische Prädisposition? Gibt es Ansätze für eine Therapie?

Der Kreis der Verdächtigen

Vor ziemlich genau zwanzig Jahren begann das dZh in Freiburg, alle Fälle von SJS und TEN in Deutschland zu erfassen. „Mein damaliger Chef Prof. Dr. Erwin Schöpf beschäftigte sich mit allergischen Hauterkrankungen“, erinnert sich Mockenhaupt. „Er hatte schon Mitte der 80er Jahre zusammen mit Kollegen aus Frankreich retrospektive Studien durchgeführt, da bei französischen Patienten ein Zusammenhang zwischen schweren Hautreaktionen und der Einnahme des Schmerz-Rheuma-Medikaments Isoxicam erkannt worden war.“ 1990 wurde das Ergebnis einer Studie publiziert, die den Zusammenhang belegte. Bereits 1989 war ein Forschungsantrag von Professor Schöpf ans damalige Bundesministerium für Forschung und Technologie (BMFT) genehmigt worden, der die Gründung des dZh an der Universitäts-Hautklinik Freiburg ermöglichte. Standardisierte Fragebögen wurden entwickelt und Ansprechpartner in allen Kliniken gesucht, die für die Behandlung von Patienten mit schweren Hautreaktionen in Frage kamen. Diese erhielten - und erhalten seither vierteljährlich - ein Anschreiben mit bereits vorfrankierter Postkarte mit der Aufforderung, Verdachtsfälle von TEN oder SJS zu melden. „Meldete eine Klinik einen Verdachtsfall, dann fuhr ich hin, untersuchte den Patienten und erhob die Daten“, sagt Mockenhaupt. Ein unabhängiges Expertengremium wurde etabliert, um die Diagnosen zu validieren. Die akuten Fallmeldungen erreichen das dZh heute meist per Telefon oder E-Mail, doch eine Ärztin des dZh besucht nach wie vor alle betroffenen Patienten in der gesamten Bundesrepublik. Mehr als 6.000 Meldungen hat das dZh inzwischen verzeichnet, davon konnten rund 2.500 eindeutig als Fälle von TEN oder SJS validiert werden. Es handelt sich um die weltgrößte Datenbank für schwere Hautreaktionen.

Mithilfe der Datenbank ist es möglich, sogenannte Fallkontrollstudien durchzuführen. Dabei werden Patienten mit SJS/TEN mit Menschen verglichen, die in Alter und Geschlecht mit den Patienten übereinstimmen, aber nicht an einer schweren Hautreaktion leiden. Welche Medikamente haben diese und jene eingenommen? Mit statistischen Verfahren konnten Mockenhaupt und ihre Kollegen feststellen, welche Arzneimittel das höchste Risiko haben. „Rund 60 Prozent der Fälle lassen sich durch eine Handvoll Arzneien erklären“, sagt Mockenhaupt. „Diese nennen wir hochverdächtige Auslöser.“ Dazu zählen ein Mittel gegen die chronische Gicht (Allopurinol), antibakterielle Sulfonamide, bestimmte Anti-Epileptika (zum Beispiel Carbamazepin), nichtsteroidale Antirheumatika vom Oxicamtyp (zum Beispiel Piroxicam) oder Nevirapin (ein spezielles HIV-Mittel). Weitere fünfzehn Prozent der Fälle haben „verdächtige“ Auslöser (zum Beispiel verschiedene Antibiotika oder Schmerzmittel). Für den Rest der Fälle konnte entweder kein klarer Auslöser identifiziert werden oder sie standen mit Infekten in Verbindung (etwa durch Mykoplasmen). „Auf der anderen Seite konnten wir auch eine Reihe von Medikamenten als Auslöser ausschließen“, sagt Mockenhaupt. „Zum Beispiel so häufig verwendete Arzneien wie Ibuprofen, Insulin oder Blutdrucksenker. Und das ist eine sehr gute Nachricht.“ Die Ergebnisse dieser Studien flossen auch in den Algorithmus ein, der verwendet wird, um für jeden einzelnen Patienten den wahrscheinlichsten Auslöser seiner Hautreaktion zu ermitteln.

Blick in eine ungewisse Zukunft

Im September feierte das dZh sein 20jähriges Jubiläum mit einem internationalen Symposium in Freiburg. © dZh

Die Fallkontrollstudien wurden im internationalen Rahmen durchgeführt. Das Projekt mit dem Namen SCAR (SCAR ist die englische Abkürzung für „schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen“) wurde gemeinsam mit Arbeitsgruppen aus Frankreich, Italien, Portugal und den USA verwirklicht und 1996 abgeschlossen. 1997 begann das dZh ein Nachfolgeprojekt mit dem Namen EuroSCAR, an dem wieder verschiedene Länder teilnahmen (Deutschland, Italien, Frankreich, Niederlande, Israel und Österreich). Inzwischen waren neue Medikamente auf dem Markt. Die Datenerhebung lief bis zum Jahr 2001. Im Jahr 2002 rief das dZh dann das Projekt RegiSCAR (Register für schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen) ins Leben. Neue Partner waren hinzugekommen, zum Beispiel Taiwan, Südafrika und England. Neben der systematischen Datenerfassung mithilfe der Fragebögen baute das dZh zusammen mit den RegiSCAR-Partnern nun auch eine Blutbank mit Blutproben der Patienten auf. Neben sechs klinischen nahm eine genetische Arbeitsgruppe teil, der es gelang, eine genetische Disposition für TEN und SJS nachzuweisen und sogar einen Bereich auf einem der Chromosomen einzugrenzen, der hierfür verantwortlich ist. Zudem wurden Verlaufsuntersuchungen bei überlebenden Patienten mit SJS/TEN durchgeführt, die zeigten, dass oftmals langfristig schwere Folgeschäden zurückbleiben. Diese betreffen Haut und Schleimhäute und sind besonders problematisch im Bereich der Augen. Manche Patienten, Erwachsene wie Kinder, leiden unter erhöhter Lichtempfindlichkeit und dauerndem Tränenfluss, andere kämpfen mit extrem trockenen Augen, einwachsenden Wimpern und Verklebungen. "Somit sind SJS und TEN nicht nur akut lebensbedrohliche, sondern am Ende chronische Erkrankungen", erklärt Mockenhaupt. RegiSCAR finanzierte sich zum Teil über EU-Gelder, die Finanzierung lief jedoch 2005 aus.

„Unser Hauptproblem ist, dass wir zum großen Teil für konkrete Projekte gefördert werden“, sagt Mockenhaupt. „Vor allem Pharma-Firmen, die sich um Arzneimittelsicherheit kümmern, unterstützen uns, aber die Unterstützung ist immer nur projektbezogen und zeitlich begrenzt.“ Die Datenerhebung und der Unterhalt einer Blutprobenbank sowie die Betreuung der Ärzte, die Verdachtsfälle melden und Patienten mit schweren Hautreaktionen versorgen, müssen Mockenhaupt zufolge auch unabhängig von konkreten Projekten weiterlaufen. Mockenhaupt hat eine volle Oberarztstelle an der Universitäts-Hautklinik, fürs dZh arbeitet sie in ihrer Freizeit. Ihre drei Mitarbeiter sowie einzelne Aushilfskräfte werden allein über Drittmittel finanziert. Eine Basisfinanzierung müsse her, aber weder die EU, das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), noch Stellen, die gerne auf die Daten des dZh zurückgreifen wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), sehen sich in der Verantwortung. „Das wird nicht mehr lange funktionieren“, sagt Mockenhaupt. Seit einigen Jahren gibt es Förderprogramme für Forschung an seltenen Erkrankungen, aber sie adressieren lediglich monogenetisch bedingte Syndrome, die durch ein defektes Gen ausgelöst werden. Die Hautkrankheiten TEN und SJS weisen zwar eine genetische Komponente auf. Sie werden jedoch von außen ausgelöst: durch Arzneimittel. Dafür gibt es offenbar kein Geld.

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