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Wenn das „Bauchgehirn“ streikt: Therapieoptionen aus der regenerativen Medizin

Am Tübinger ZRM, dem Zentrum für Regenerationsbiologie und Regenerative Medizin, wird das enterische Nervensystem im Magen-Darm-Trakt erforscht, um zellbasierte Therapien für Erkrankungen in diesem Bereich zu entwickeln. In einem BMBF-Verbundprojekt wird mit anderen Partnern aus der Region speziell an Behandlungsoptionen für den Morbus Hirschsprung gearbeitet.

PD Dr. Lothar Just erforscht das enterische Nervensystem im Magen-Darm-Trakt und entwickelt Konzepte zur Behandlung von Erkrankungen des "Bauchgehirns". © Lothar Just, Universität Tübingen

100 Millionen Nervenzellen sind im menschlichen Magen-Darm-Trakt zu einem Nervengeflecht vernetzt. Sie stellen außerhalb des ZNS das größte autonome Nervensystem dar, das gemeinsam mit Sympathikus und Parasympathikus zum vegetativen Nervensystem gezählt wird. Bisher stand das „Bauchgehirn“ trotz seiner Ausmaße nicht gerade im Fokus der Neuro-Forschung. „Das enterische Nervensystem ist immer noch weitgehend unbekanntes Land. Es spielt jedoch eine größere Rolle im menschlichen Körper, als man bisher dachte. Es besteht zum Beispiel ein enger Zusammenhang mit dem Immunsystem und es gibt Hinweise, dass das enterische Nervensystem einen modulatorischen Einfluss darauf ausübt“, sagt PD Dr. Lothar Just vom ZRM, dem Zentrum für Regenerationsbiologie und Regenerative Medizin der Universität Tübingen und ihres Klinikums.

Just erforscht das Bauchgehirn bereits seit vielen Jahren. Bemerkenswert findet er auch, dass sich zunehmend eine Interaktion zwischen enterischem und Zentralnervensystem herauskristallisiert: „Nach heutigem Wissensstand haben rund 90 Prozent der enterischen Neuronen eine Verbindung zum Zentralnervensystem. Deshalb ist es nicht verwunderlich, wenn das enterische System einen entscheidenden Einfluss auf unser Befinden und Wohlbefinden hat.“

Erkrankungen des enterischen Nervensystems können gravierende und sogar lebensbedrohliche Folgen haben. Just koordiniert ein dreijähriges, vom BMBF unterstütztes Forschungsprojekt, bei dem Therapieoptionen speziell zum Morbus Hirschsprung erforscht werden. Bei dieser angeborenen Krankheit fehlen in den hinteren Darmabschnitten Neuronen des enterischen Systems – je nach Schwere ganz oder teilweise. Dadurch ist die Darmperistaltik gestört, was von der Verstopfung bis hin zum Darmverschluss und -durchbruch führen kann. Durchschnittlich ist etwa eines von rund 5.000 Neugeborenen betroffen. Es ist zwar möglich, die Symptome durch chirurgische Entfernung entsprechender Darmabschnitte zu lindern, chronische Probleme sind aber auch nach solchen Operationen nicht selten.

Fehlende Nervenzellen sollen regeneriert werden

Im Rahmen des BMBF-Projekts wird deshalb nach einer zellbasierten Therapie gesucht, mit der Neuronen im betroffenen Darmabschnitt regeneriert werden sollen. Tübinger Forscher konnten in neueren wissenschaftlichen Studien erstmals nachweisen, dass sich im Darm sowohl von Kindern als auch von Erwachsenen unreife neurale Vorläuferzellen befinden, die in Zellkultur vermehrt und zu funktionsfähigen Nervenzellen des enterischen Systems differenziert werden können. Das bildet die Grundlage für die Entwicklung einer regenerativen Therapie. In den vergangenen drei Projektjahren sind den Forschern dabei wichtige Fortschritte gelungen. „Die Ergebnisse sind so vielversprechend, dass wir auf jeden Fall weitermachen. Zunächst beantragen wir eine Projektverlängerung bis Anfang nächsten Jahres und werden Folgeprojekte ausarbeiten, um den Weg in die klinische Anwendung zu bahnen“, sagt Just.

Mit im Projektboot sind die Tübinger Abteilung für Kinderchirurgie und Kinderurologie der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, das NMI Reutlingen und die Weinheimer Naturin Viscofan GmbH. Mittlerweile hat das Projektteam sowohl die Isolierung als auch die Aufbereitung von Nervenzellen aus murinen und menschlichen Darmabschnitten optimiert. „Wir trennen zunächst die äußere Muskelschicht, in der sich relativ viele enterische Neuronen befinden, mechanisch von der restlichen Darmwand. Zur weiteren Aufarbeitung der Zellen verwenden wir eine verfeinerte enzymatische Methode“, so Just.

Neurale Vorläuferzellen isolieren, im Labor vermehren und differenzieren

Immunfluoreszenzfärbung von kultivierten Nervenzellen aus dem Darmtrakt. © Lothar Just, Universität Tübingen

Als nächstes stand die Optimierung der Zellkultur auf dem Programm, die inzwischen ebenfalls gelungen ist. Es galt, die richtige Rezeptur für die Nährmedien zu finden und ein passendes Biomaterial, auf dem die Zellen wachsen können. Hier kam die Naturin Viscofan GmbH mit ins Spiel. Das Unternehmen ist darauf spezialisiert, tierische Kollagene zu gewinnen und für verschiedene Anwendungen weiterzuverarbeiten, unter anderem für die Nahrungsmittelindustrie. Für die Zellkultur der Tübinger Forscher wurden verschiedene Kollagensorten getestet, die auf unterschiedliche Weise behandelt wurden. „Es gibt Komponenten, die Zellen eher dazu verleiten, in geordneten Straßen zu wachsen und andere, mit denen sich ein Wachstum der Zellausläufer nach allen Seiten erreichen lässt. Wir wissen molekularbiologisch zwar noch nicht genau, woran das liegt, haben jedoch das für uns optimal geeignete Material gefunden: eine Membran, die wir auch beidseitig besiedeln können, und auf der sich die Zellen wie gewünscht vermehren und weiter differenzieren“, sagt Just.

Die Forscher um Dr. Florian Obermayr an der Tübinger Kinderchirurgie haben die von Just und seinen Mitarbeitern gewonnenen Zellen zunächst in Därme gesunder Mäuse implantiert. „Wir sehen nun, dass die Zellen dort überleben und wie sie sich verhalten. Damit haben wir eine wichtige Hürde für die weiteren Arbeiten genommen“, sagt Just. Eine echte Herausforderung war auch der Nachweis, dass es sich bei den differenzierten Zellen tatsächlich um Nervenzellen handelt. Diesen Part übernahm das NMI-Team um Prof. Dr. Elke Günther. „Es musste eine spezielle Mehrfachfärbung entwickelt werden, um einerseits nachzuweisen, dass sich die Zellen geteilt haben, und um andererseits zu zeigen, dass die jeweils elektrophysiologisch gepatchte Zelle eine differenzierte Zelle mit Natrium-Kanälen ist“, erklärt Just. Spannungsabhängige Natrium-Kanäle in der Zellmembran sind ein Kennzeichen für Nervenzellen. Denn über diese Kanäle erfolgt die Weiterleitung neuronaler elektrischer Signale, die sich elektrophysiologisch auslösen und messen lassen.

Im Tiermodell die klinische Anwendung erproben

Das erfolgreiche Fazit bis hierher: Das Tübinger Team hat funktionell aktive Neuronen mit spannungsabhängigen Natriumkanälen gewonnen. Das heißt, die aus dem Darm isolierten Vorläuferzellen haben sich tatsächlich zu funktionellen Neuronen entwickelt, die nach Implantierung in den Darm zumindest im Tiermodell weiterleben. Was noch ansteht, ist eine weitere Subklassifizierung der Vorläuferzellen, um sie bereits bei der Isolierung so weit wie möglich einzugrenzen. Auch hierbei sind die Forscher auf einem guten Weg, denn es wurden bereits interessante Kandidaten für Biomarker gefunden, um neurale Vorläufer- von anderen Zellen zu unterscheiden.

Als nächstes sollen in Tübingen Tiermodelle mit größeren Nagetieren und dann auch mit Schweinen etabliert werden, um Verbesserungen der Darmfunktion nach Zellimplantationen zu charakterisieren. Dabei ist es auch wichtig, auf erregende und hemmende Neuronen selektieren zu können, wie Just erklärt: „Auch im Darm finden wir beide Varianten, die für weitere funktionelle Untersuchungen und Therapien unterschieden werden müssen.“ Bei weiteren Projekten würde Just gerne auch Humangenetiker mit einbinden, um genetische Einflüsse auf das enterische Nervensystem zu analysieren.

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