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Zika-Virus-Infektionen und ihre Folgen

Infektionen durch das von Stechmücken übertragene Zika-Virus können während der Schwangerschaft beim Kind zu schweren Fehlentwicklungen des Gehirns führen. Die Europäische Union hat für ein internationales Forschungsprogramm zu Zika-Virus-Infektionen, an dem das Universitätsklinikum Heidelberg maßgeblich beteiligt ist, rund zehn Millionen Euro bereitgestellt.

Dreidimensionale Rekonstruktion der Replikationsfabriken des Zika-Virus in infizierten humanen Zellen. Die Infektion induziert Einstülpungen der Membran des endoplasmatischen Retikulums (blau), die sich als Bläschen darstellen. In diesen Membranbläschen vermehrt sich das Zika-Virus-Genom. In unmittelbarer Nachbarschaft dieser Membranbläschen bilden sich neue Zika-Virus-Partikel (braune Kugeln), die aus der Zelle ausgeschleust werden. © Mirko Cortese und Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Molekulare Virologie, Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg

Im Oktober 2015 alarmierte die brasilianische Regierung die Weltöffentlichkeit mit der Meldung über eine Epidemie von Zika-Virus-Infektionen im Lande. Sie könnte Ursache eines gehäuften Auftretens von schweren Gehirnmissbildungen (Mikrozephalie) bei Neugeborenen sein – so der dringende Verdacht. Am 1. Februar 2016 erklärte die Weltgesundheitsorganisation Zika-Infektionen in Verbindung mit Mikrozephalie und anderen neurologischen Krankheiten, wie dem Guillain-Barré-Syndrom, zu einem zehn Monate andauernden „Public Health Emergency of international concern“ –  einem internationalen besorgniserregenden Notstand der öffentlichen Gesundheit. Zu diesem Zeitpunkt wurde von lokal übertragenen Zika-Infektionen bereits aus über 20 amerikanischen Ländern berichtet. Außerdem war auf den Kapverdischen Inseln vor der westafrikanischen Küste eine Epidemie mit Tausenden von Betroffenen ausgebrochen. Vereinzelte, über den internationalen Flugverkehr verbreitete Fälle, waren in vielen anderen Ländern der Welt, einschließlich Deutschland, gemeldet worden. Eine Zeit lang erzeugte Zika als neue heimtückische Seuche großen Alarm in den Medien – sogar eine Verschiebung der Olympischen Sommerspiele 2016 in Brasilien wurde diskutiert. Doch als in Europa keine Epidemie ausbrach, wurde es rasch wieder ziemlich still.

Eine Meldung vom Juni 2017, nach der die Europäische Union (EU) rund zehn Millionen Euro für einen multidisziplinären, kontinentübergreifenden Forschungsverbund namens „ZIKAlliance“ (Globale Allianz zur Kontrolle und Prävention des Zika-Virus) bereitgestellt hat, erinnert daran, dass die zuvor heraufbeschworenen Gefahren nicht beseitigt und viele wichtige Fragen weiterhin unbeantwortet sind.

Glossar

  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • In vivo (lat.) bedeutet: Im Leben, d. h. im Organismus.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Die Neurologie ist ein Teilgebiet der Medizin und befasst sich mit den Erkrankungen des Nervensystems.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Eine Hepatitis ist eine Entzündung des Lebergewebes mit nachfolgender Zellschädigung. Sie macht sich zunächst durch grippale Erscheinungen bemerkbar, wie Glieder- und Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Druck in der Magen- und Lebergegend und Fieber, später gehört die Gelbsucht zur Symptomatik. Verantwortlich dafür können Viren, Bakterien oder Parasiten sein, ebenso wie Autoimmunerkrankungen, Medikamente, Alkohol oder Chemikalien. Häufigste Ursache sind jedoch Viren, wobei man fünf Virustypen unterscheidet, die mit den Buchstaben A, B, C, D und E bezeichnet werden.
  • Als Epidemie wird das Ausbrechen einer Krankheit innerhalb einer Population bezeichnet. Die Anzahl der Erkrankungen nimmt während einer Epidemie lokal deutlich zu. Epidemische Krankheiten sind meist Infektionskrankheiten, wie Cholera, Denguefieber oder Typhus. Im Gegensatz zur Pandemie ist die Epidemie örtlich beschränkt.

Heidelberg als Zentrum der Zika-Forschung

Dr. med. Thomas Jänisch, PhD, Sektion Klinische Tropenmedizin, Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. © Dr. med. Thomas Jänisch, PhD, Universitätsklinikum Heidelberg

Am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg wird diesen Fragen nachgegangen. Das Universitätsklinikum ist Teil des von der EU-geförderten Forschungsverbundes und mittlerweile als ein Schwerpunkt der internationalen Zika-Forschung anerkannt. Mit der Förderung wird gewürdigt, dass „Heidelberg im Rahmen der Erforschung verwandter Viren wie beispielsweise dem Dengue-Virus bereits wichtige Vorarbeiten geleistet und internationale Netzwerke geknüpft“ hat, wie der Tropenmediziner und Epidemiologe Dr. med. Thomas Jänisch, PhD, von der Sektion Klinische Tropenmedizin erklärte. Jänisch selbst leitet zwei Arbeitspakete im ZIKAlliance-Verbund und hat in der Vergangenheit zwei Dengue-Konsortien am Universitätsklinikum koordiniert.1

Kofaktoren für die Entstehung von Hirnmissbildungen?

Jänisch und seine Kollegen waren im Nordosten Brasiliens im Rahmen des von ihm geleiteten Dengue-Forschungsverbundes aktiv, als dort die Zika-Epidemie begann. Schon früh befasste er sich mit der Abschätzung des tatsächlichen Risikos von Mikrozephalie oder anderen Fehlbildungen bei Frauen, die während der Schwangerschaft eine Zika-Infektion durchgemacht hatten, und analysierte die von Brasilien gemeldeten Zahlen. Dabei fielen die großen, bis heute ungeklärten Unterschiede zwischen den Regionen auf. Mit ihrem Anfang 2017 im Bulletin der Weltgesundheitsorganisation veröffentlichten Bericht, dokumentierten die Forscher unter anderem das relativ hohe Risiko im Nordosten Brasiliens im Vergleich zum geringeren Risiko im Bundesstaat Rio de Janeiro, in dem es zur gleichen Zeit auch eine Zika-Epidemie gegeben hatte. Daraus schlossen Jänisch und seine Kollegen, dass bisher unbekannte verstärkende Kofaktoren eine Rolle spielen könnten. „Es gibt bereits Kandidaten, die wir untersuchen – zum Beispiel könnten zurückliegende Infektionen mit dem Dengue-Virus die Immunantwort auf das Zika-Virus verändern“, so Jänisch. In den von der EU geförderten, groß angelegten Studien mit schwangeren Frauen, sollen daher auch die zurückliegenden Infektionen mit dem Dengue-Virus mittels serologischer Untersuchungen erfasst werden.

Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Molekulare Virologie, Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. © Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Universitätsklinikum Heidelberg

Zusätzliche Forschungsmittel konnten Jänisch und seine Kollegen am Universitätsklinikum Heidelberg vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) einwerben. Der fächerübergreifende Forschungsansatz „ZIKAPath“ (Clinical and Molecular Investigation of Zika Virus Pathogenesis) hat das Ziel, in Zusammenarbeit mit renommierten universitären Partnern in Deutschland und Brasilien die Schlüsselfaktoren der Zika-Pathogenese zu identifizieren und ihre Wirkungsweise zu verstehen. Im Rahmen des Projektes werden Blutproben infizierter Personen aus den verschiedenen Regionen Brasiliens getestet, um eine eventuell durch Antikörper vermittelte Verstärkung („antibody-dependent enhancement“, ADE) der Infektion zu bestimmen, die das Risiko für Missbildungen beeinflussen könnte. Für diese Untersuchungen werden von Prof. Dr. Ralf Bartenschlager und seinem Team in der Abteilung „Molekulare Virologie“ am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg entwickelte Zellkulturmodelle für Zika- und Dengue-Virus-Infektionen verwendet. Bartenschlager war für seine Erforschung des Hepatitis C-Virus und die Entwicklung antiviraler Medikamente mehrfach ausgezeichnet worden. In den Modellsystemen können die mit einer Zika-Infektion einhergehenden molekularen und zellulären Veränderungen genauer untersucht werden – etwa im Vergleich mit einer Dengue-Infektion. Diese Systeme sind auch entscheidend für das genaue Verständnis der durch Antikörper vermittelten Hemmung oder Steigerung der Virusinfektionen. Dies ist insbesondere für die Entwicklung eines Impfstoffs gegen das Zika-Virus von Bedeutung. Im Rahmen des ZIKAPath-Projektes werden auch neue antivirale Wirkstoffe in präklinischen Modellsystemen in-vitro und in-vivo am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig getestet.

Die Ausbreitung des Zika-Virus und seine Überträger

Das Zika-Virus ist ein von Moskitos übertragenes RNA-Virus aus der Familie der Flaviviridae, zu der unter anderem auch das Gelbfieber-, Dengue- und das West-Nil-Virus gehören. Seine Entdeckung geht auf einen Rhesusaffen zurück, der im Zika-Urwald von Uganda gehalten worden war. Das Virus wurde später auch aus Moskitos der Art Aedes africanus aus demselben Wald isoliert. In den folgenden Jahrzehnten wurden Infektionen beim Menschen, die in der Regel milde verliefen, in vielen Ländern Afrikas und Südasiens nachgewiesen. Das Interesse am Zika-Virus war aber eher gering, bis 2007 über die erste durch Zika-Viren hervorgerufene Epidemie von der Pazifikinsel Yap berichtet wurde. Sechs Jahre später wurde bei Zika-Infektionen in Französisch-Polynesien ein gehäuftes Auftreten des Guillain-Barré-Syndroms, einer Entzündung des Nervensystems, beobachtet. Der erste Bericht einer in Brasilien erfolgten Zika-Infektion stammt von Mai 2015; wenig später fand man auch hier einen Zusammenhang mit dem Guillain-Barré-Syndrom und schließlich mit Mikrozephalie bei Neugeborenen. Seitdem haben sich durch Zika-Viren hervorgerufene Infektionen über viele Länder des tropischen Amerikas und über den Atlantik hinweg bis zu den Kapverdischen Inseln ausgebreitet.

In Brasilien ist die Gelbfiebermücke Aedes aegypti Hauptüberträger des Zika-Virus. Sie kann aber in unseren vergleichsweise kalten Wintern nicht überleben. Eine durch sie übertragene Epidemie in Europa ist daher unwahrscheinlich. Der erste in Kontinentaleuropa bestätigte Fall einer Zika-Virus-Infektion (2013 in Hamburg) war aus den Tropen eingetragen worden – dasselbe gilt für vereinzelte spätere Fälle. In den Südstaaten der USA sowie auf der portugiesischen Atlantikinsel Madeira (wo es 2012 zu einem Ausbruch des Dengue-Fiebers mit mehreren tausend Erkrankten kam), hat sich Aedes aegypti inzwischen etabliert. Die Sorge vor einer Epidemie ist dort groß. Ganz von der Hand zu weisen ist die Gefahr einer Epidemie in Deutschland nicht. Eine mit der Gelbfiebermücke eng verwandte Art, die Asiatische Tigermücke Aedes albopictus, breitet sich von Griechenland und Italien kommend nach Mitteleuropa aus. In Südwestdeutschland sind schon einige Kolonien dokumentiert, die überwintern konnten. Auch Aedes albopictus kann Zika- und Dengue-Viren übertragen – allerdings weniger effektiv als Aedes aegypti. Deshalb betonte Jänisch, dass die Forschungsgelder der EU nicht nur gut angelegt seien, um den Menschen in Südamerika zu helfen; sie sind auch eine Präventionsmaßnahme vor Ausbrüchen in Europa.

Literatur:

1 BIOPRO-Artikel: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/dengue-die-vernachlaessigte-infektionskrankheit/

Jaenisch T, Rosenberger KD, Brito C, Brady O, Brasil P, Marques ETA: Risk of microcephaly after Zika virus infection in Brazil, 2015 to 2016. Bull World Health Organ 2017; 95:191-198. doi:http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.178608

Cortese M, Goellner S, Acosta EG, Neufeldt CJ, Oleksiuk O, Lamppe M, Haselmann U, Funaya C, Schieber N, Ronchi P, Schorb M, Pruunsild P, Schwab Y, Chatel-Chaix L, Ruggieri A, Bartenschlager R: Ultrastructural characterization of Zika virus replication factories. Cell Rep.2017; 18(9): 2113-2123. doi: 10.1016/j.celrep.2017.02.014

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