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AIDS in West-Zentralafrika: Ausbreitungsstrategie epidemischer HIV-Variante aufgeklärt

Erneut hat der HIV-1-Erreger eindrucksvoll bewiesen, wie spezifisch er sich an seinen neuen Wirt, den Menschen, anpassen kann. Die seltene O-Variante des HIV-1-Erregers bedient sich dabei eines molekularen Tricks, um das zelluläre Abwehrprotein Tetherin zu umgehen. Herausgefunden hat das ein internationales Forscherteam um den Ulmer Virologen Frank Kirchhoff. Die O-Variante des HIV-1-Erregers hat in Zentral-Westafrika die Ausmaße einer Epidemie und 100 000 Menschen infiziert.

Ob das Immunschwäche-Virus erfolgreich die Abwehr seines Wirts umgeht, hängt in hohem Maße auch von Tetherin ab. Dieses in der Zellmembran verankerte Protein schützt vor viralen Attacken, indem es die Viruspartikel an ihrer Freisetzung hindert, sie festhält, was dem Protein zum Namen verholfen hat (engl. to tether = anhaften, festhalten). Während Affenviren (SIV) zur Ausschaltung hierfür sogenannte Nef-Proteine einsetzen, galt das Tetherin des Menschen bisher gegenüber Nef-Proteinen als resistent.

Nef-Proteine greifen Tetherin woanders an

Schematische Darstellung der Anpassungsstrategien des HI-Virus. © Silvia Kluge

Doch jetzt zeigten die AIDS-Forscher um Kirchhoff, dass die Nef-Proteine der HIV-1 Gruppe O ein wirksames Mittel gegen das humane Tetherin einsetzen: Die Virus-Proteine greifen an einem anderen Molekülabschnitt an, als es Nef-Proteine der Affenviren bei Affen tun. Damit ist es dem Forscherteam gelungen, berichtet die Ulmer Uni, die Epidemie in West-Zentralafrika, die von der O-Variante des HIV-1 Gruppe O ausgelöst wurde, zu erklären.

Die Wissenschaftler hatten sowohl die Nef-Proteine von Viren der Gruppe O und deren Vorläufer-Viren aus Gorillas verschiedenen Funktionsanalysen in infizierten Zellen unterworfen. Der gemeinsame Vorläufer einer Virusgruppe lässt sich mit Hilfe genetischer und bioinformatischer Verfahren aus den heutigen Viren herleiten und wurde ebenfalls untersucht. „Unsere Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die O-Nef-Proteine als Gegenspieler zum menschlichen Tetherin agieren und dabei wirksamer sind als gegenüber der Tetherinform des Gorillas. Folglich handelt es sich hierbei um eine spezifische Anpassung an den neuen Wirt Mensch“, fassen Silvia Kluge und Katharina Mack, die Erstautorinnen der Publikation, zusammen.

Voraussetzung für Ausbreitung der Epidemie

Prof. Frank Kirchhoff (2.v.r.) mit Dr. Silvia Kluge (links) und weiteren Mitgliedern seines Teams bei einer Besprechung. © Universität Ulm

O-Nef-Proteine greifen an einem Molekülabschnitt des Tetherins an, welcher der Region benachbart ist, die im menschlichen Tetherin fehlt. Sie verhindern so den Transport von Tetherin zur Zelloberfläche. Als Folge davon werden vermehrt Viren aus infizierten T-Helfer-Zellen freigesetzt. Interessanterweise haben sich auch die Nef-Proteine des gemeinsamen Vorläufers der Gruppe O als aktiv gegenüber menschlichem Tetherin erwiesen. Die Wissenschaftler schließen daraus, dass dieser spezifische Antagonismus vor der Ausbreitung der O-Variante entstanden ist und damit die Ausbreitung im Menschen, wie in West-Zentralafrika geschehen, erleichtert.

 „Mit unserer Studie haben wir erstmals gezeigt, dass der Verlust der fünf Aminosäuren im zytoplasmatischen Abschnitt des Tetherin-Moleküls keine absolute Resistenz gegenüber dem Nef-Protein bedeutet“, so die Quintessenz von Frank Kirchhoff, Leiter des Instituts für Molekulare Virologie der Ulmer Universitätsklinik.

HI-Viren passen sich sehr gut an neues Wirtsmilieu an

Die Tatsache, dass Immunschwäche-Viren nicht zwangsläufig von der Nef-Strategie zur Vpu-Strategie übergehen müssen, um im menschlichen Organismus Anti-Tetherin-Aktivität zu entfalten, wertet er als ein weiteres Indiz für das hohe Anpassungspotential dieser Viren an ein neues Wirtsmilieu. „Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass sich auch die bislang sehr seltenen unauffälligen HIV-1 Gruppen N und P zurzeit weiter an den Menschen anpassen“, so Kirchhoff.

Nicht nur die vpu-Strategie setzt Tetherin schachmatt

HI-Virus produzierende Zelle in TEM-Aufnahme. Die vesikulären, im Durchmesser 100 nm großen Strukturen sind neu gebildete, an der Zellmembran haftende („tethered“) Viruspartikel. © Silvia Kluge, Katharina Mack

Der Haupterreger der AIDS-Krankheit, HIV-1, hat sich aus Immunschwäche-Viren von Affen (SIV) entwickelt, die mehrfach die Artenbarriere überwunden haben. Nach heutiger Erkenntnis breitete sich das SI-Virus zunächst von kleinen Affenarten auf Schimpansen und Gorillas und später von diesen auf den Menschen aus.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Ausbreitung ist jedoch, dass die Viren die Abwehrmechanismen des Wirtsorganismus ausschalten können. Hier spielen antivirale Faktoren der Wirtszelle wie Tetherin eine entscheidende Rolle. Im Laufe ihrer Evolution haben Immunschwäche-Viren verschiedene Strategien entwickelt, um Tetherin auszuschalten: Entweder über sogenannte Nef-Proteine, die alle Immunschwäche-Viren produzieren, oder über Vpu-Proteine, wie im Falle der M-Gruppe von HIV-1 beim Menschen.

Forscher um Kirchhoff beschrieben 2009 erstmals, warum dieser Sonderweg offensichtlich notwendig geworden war: Weil dem humanen Tetherin an der üblichen Angriffsstelle für die viralen Nef-Proteine fünf Aminosäuren fehlen.

Von den vier HIV-1 Gruppen (M, N, O und P) setzt allein die M-Gruppe das Vpu-Protein besonders effektiv gegen menschliches Tetherin ein. Fast 99 % aller AIDS-Erkrankungen werden durch M hervorgerufen. Das Vpu-Protein der sehr seltenen Gruppe N hat dagegen nur geringe Aktivität gegen menschliches Tetherin entwickelt. Die Gruppen O und P ihrerseits haben den Wechsel von der Nef- zur Vpu-Strategie nicht vollzogen.

Derzeit zwei Millionen Neu-Infektionen

Weltweit leben mehr als 35 Millionen Menschen mit HIV/AIDS, 25 Millionen davon in Afrika. Die meisten Betroffenen sind mit der HIV-1 Variante M infiziert, die nach der Übertragung vom Affen auf den Menschen besonders erfolgreich war. Derzeit haben weltweit 13,6 Millionen Menschen Zugang zu antiretroviralen Therapien. Wie UNAIDS am 18. November 2014 mitteilte, soll die Zahl der Neuansteckungen bis 2020 auf 500 000 im Jahr gesenkt werden. Derzeit seien es etwa zwei Millionen.
Seit Beginn der Epidemie, so UNAIDS, wurden etwa 78 Millionen Menschen mit HIV infiziert, die Hälfte von ihnen starb. Die höchste Zahl an Toten gab es 2005 mit etwa 2,4 Millionen, im vergangenen Jahr waren es 1,5 Millionen. Auch die Zahl der jährlichen Neuinfektionen sank: innerhalb von zwölf Jahren von 3,4 auf etwa 2,1 Millionen. Bei den Kindern habe sich die Zahl sogar mehr als halbiert. Dennoch kommen zur Zahl der Infizierten derzeit noch jedes Jahr 240 000 Kinder hinzu.

Publikationshinweis:
Kluge et al.: Nef Proteins of Epidemic HIV-1 Group O Strains Antagonize Human Tetherin, Cell Host & Microbe (2014), https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.1016/j.chom.2014.10.002

Glossar

  • AIDS ist die Abkürzung für Aquired immune deficiency syndrome (erworbenes Immunschwächesyndrom). Es ist der Name für die Endphase einer Erkrankung des Immunsystems, die durch eine HIV-Infektion ausgelöst wird.
  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Das Zytoplasma (Zellplasma) ist der lichtmikroskopisch betrachtet mehr oder weniger unstrukturierte Teil einer Zelle.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • HIV ist die Abkürzung für Humaner Immundefizienz Virus, dem Auslöser von AIDS. Dabei handelt es sich um einen Retrovirus, dessen genetisches Material aus RNA besteht.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Als Epidemie wird das Ausbrechen einer Krankheit innerhalb einer Population bezeichnet. Die Anzahl der Erkrankungen nimmt während einer Epidemie lokal deutlich zu. Epidemische Krankheiten sind meist Infektionskrankheiten, wie Cholera, Denguefieber oder Typhus. Im Gegensatz zur Pandemie ist die Epidemie örtlich beschränkt.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/pm/aids-in-west-zentralafrika-ausbreitungsstrategie-epidemischer-hiv-variante-aufgeklaert/