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Brustkrebszellen: Malaria-Medikament Artesunat induziert Zelltod

Heidelberger Wissenschaftler konnten zeigen, dass das Malaria-Medikament Artesunat bei Brustkrebszellen den programmierten Zelltod induziert. In Abhängigkeit von dem in den Lysosomen vorhandenen reaktiven Eisen bewirkt das Medikament die Umwandlung der Mitochondrien in Zelltod-Organellen und damit das Absterben der Brustkrebszellen.

Mit Artesunat behandelte Krebszellen zeigen fragmentierte Mitochondrien (grün) sowie Lysosomen (rot), die sich in der Nähe des Zellkerns angesammelt haben. Unbehandelte Krebszellen weisen demgegenüber typischerweise vernetzte Mitochondrien und durch die gesamte Zelle verteilte Lysosomen auf. © Universität Heidelberg

Die aus einer Heilpflanze gewonnene Wirksubstanz Artemisinin kann nicht nur in der Malaria-Behandlung, sondern möglicherweise auch in der Krebsbehandlung Anwendung finden. Die zellulären Abläufe beim Abtöten von Brustkrebszellen mit Hilfe von Artesunat, einem Derivat des Artemisinin, haben Wissenschaftler des BioQuant-Zentrums der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) untersucht. Sie konnten zeigen, dass membrangebundene Zellorganellen, die sogenannten Lysosomen, und das dort vorhandene reaktive Eisen eine zentrale Rolle beim Artesunat-induzierten programmierten Zelltod der Krebszellen spielen. Die Forschungsergebnisse wurden im „Journal of Biological Chemistry" veröffentlicht.

Extrakte der Heilmittelpflanze Einjähriger Beifuß - Artemisia annua L. - werden seit mehr als zweitausend Jahren in der traditionellen chinesischen Medizin eingesetzt. In den 1970er Jahren wurde die Wirksubstanz Artemisinin identifiziert und klinisch als wirksames Mittel gegen Malaria charakterisiert. Heutzutage werden Artemisinine weltweit als Anti-Malaria-Mittel angewendet. Zu den Derivaten gehört das Artesunat, das wie das Artemisinin seine zellabtötende Wirkung durch die chemische Reaktion mit Eisen entfaltet. Dabei entstehen sogenannte reaktive Sauerstoffspezies, die umgangssprachlich auch als freie Sauerstoffradikale bezeichnet werden. In Malariaerregern entfalten sich die toxischen Effekte von Artemisinin in der Nahrungsvakuole des Parasiten, die durch den dort stattfindenden Abbau von Wirts-Hämoglobin hohe Konzentrationen von redox-aktivem Eisen aufweist.

Eisen spielt zentrale Rolle bei Artesunat-induzierten Zelltod

Analog zu den Nahrungsvakuolen des Malariaerregers haben die Heidelberger Wissenschaftler die Lysosomen im Artesunat-induzierten Zelltod bei Brustkrebszellen untersucht. Lysosomen sind von einer Membran umgebene eukaryotische Zellorganellen, die mit Hilfe bestimmter Enzyme zelluläre Komponenten abbauen. Zusätzlich enthalten sie, wie die Nahrungsvakuole der Malariaerreger, größere Konzentrationen von redox-aktivem Eisen. Dieses lysosomale Eisen haben die Wissenschaftler als zentralen Ausgangspunkt für den durch Artesunat ausgelösten Zelltod bei Brustkrebszellen identifiziert. Die Forschergruppe „Systems Biology of Cell Death Mechanisms“ unter der Leitung von Dr. Nathan Brady hat bei ihren Untersuchungen festgestellt, dass die gezielte Blockade von reaktivem Eisen in den Lysosomen die Krebszellen schützt, während andererseits eine Erhöhung des lysosomalen Eisengehalts die schädliche Wirkung von Artesunat für die Krebszellen steigert.

Wie Dr. Anne Hamacher-Brady, wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Forschergruppe „Integrative Bioinformatics and Systems Biology“ unter der Leitung von Prof. Dr. Roland Eils erläutert, sind intakte Lysosomen die Voraussetzung dafür, dass das Zelltodsignal an die Mitochondrien weitergeleitet wird. Mitochondrien, normalerweise die „Kraftwerke“ der Zelle, spielen im programmierten Zelltod häufig durch die Freisetzung sogenannter pro-Zelltodmoleküle eine Rolle. Im Zelltod durch Artesunat findet diese Umwandlung der Mitochondrien in Zelltod-Organellen in Abhängigkeit des lysosomalen Eisens statt. Die Wissenschaftler konnten außerdem zeigen, dass das Artesunat durch seinen Einfluss auf die räumliche Verteilung von zellulären Komponenten Prozesse blockiert, die normalerweise das Überleben und die Verbreitung von Krebszellen unterstützen. Dazu gehört unter anderem der Vorgang der Autophagie, bei dem die Zelle eigene Bestandteile lysosomal abbaut und damit in Situationen mit begrenzter Nährstoffzufuhr, wie zum Beispiel im Inneren eines Tumors, überlebenswichtige Makromoleküle recycelt.

Nach Angaben der Heidelberger Wissenschaftler wurde der Zelltod durch Artesunat nur in Brustkrebs-Zelllinien und nicht in „gesunden" Brustepithel-Zelllinien ausgelöst. Ihre Hypothese ist, dass diese Selektivität gegenüber Krebszellen ihre Ursache darin haben könnte, dass die Krebszellen durch einen veränderten Stoffwechsel einen erhöhten Bedarf an Eisen aufweisen. Dies ist Gegenstand aktueller Untersuchungen der beiden Forschergruppen am BioQuant-Zentrum.

Glossar

  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Eukaryonten sind Organismen, deren Zellen einen Zellkern und Organellen besitzen. Zu den Eukaryonten gehören Protozoen (Einzeller), Algen, Pilze, Pflanzen und Tiere (einschließlich Mensch).
  • Organelle sind subzelluläre Partikel, die von einer eigenen Membran umschlossen sind und denen bestimmte Funktionen zugeordnet werden können (z. B. Mitochondrien, Golgi-Apparat, Chloroplasten, Lysosomen). Sie kommen nur bei Eukaryoten vor.
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • Eine Zelllinie ist eine dauerhaft etablierte Zellkultur, die sich unter definierten Bedingungen unbegrenzt vermehrt.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Ein Mitochondrium ist ein von einer Doppelmembran umschlossenes Organell, das im Zellinneren der Eukaryonten vorkommt. Als "Kraftwerk der Zelle" dient es der Energiegewinnung, weshalb Zellen mit hohem Energiebedarf (z. B. Muskel- oder Nervenzellen) viele Mitochondrien enthalten.
  • Als Hämoglobin (Hb) bezeichnet man den eisenhaltigen roten Blutfarbstoff in den Erythrozyten (rote Blutkörperchen) von Menschen, Wirbeltieren und einigen Wirbellosen. Seine Funktion besteht darin, in den Atmungsorganen Sauerstoff aufzunehmen und im Körpergewebe zu den Orten des Verbrauchs zu transportieren. Dort nimmt es Kohlendioxid auf und führt dieses den Atmungsorganen zu, die das CO2 nach außen leiten.
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