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Chromosomen-Zentromere werden epigenetisch vererbt

Zentromere sind spezialisierte Regionen des Genoms, die unter dem Mikroskop besonders deutlich in X-förmigen Chromosomen als Einschnürung zu erkennen sind. An ihnen setzt während der Zellteilung das Zellskelett an, das die Chromosomen auf die beiden Tochterzellen verteilt. Der Ort des Zentromers wird in den meisten Organismen nicht durch die DNA-Sequenz festgelegt. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg konnten nun zeigen, dass Position, Funktion und Vererbung des Zentromers durch ein DNA-Verpackungsprotein, das Histon CenH3, bestimmt wird. Diese Entdeckung könnte helfen, künstliche menschliche Chromosomen für Gentherapien in der Medizin zu entwickeln.

Zentromere dienen als Plattform für den Aufbau eines Proteinkomplexes, dem so genannten Kinetochor. Dieser dient während der Zellteilung als Ansatzstelle für das Zellskeletts und ermöglicht, die Chromosomen zu den gegenüberliegenden Zellpolen zu ziehen. In den meisten Organismen wird der Ort des Zentromers nicht durch die Abfolge der Erbgutbausteine, also die DNA-Sequenz, sondern epigenetisch festgelegt. Ausnahme ist lediglich die einzellige Bäckerhefe, in der eine spezifische DNA-Sequenz den Ort des Zentromers „codiert“.

Ein besonders vielversprechender Kandidat für eine solche epigenetische Zentromer-Markierung ist eine Variante des Histon H3 namens CenH3. Histon-Proteine binden die DNA weitgehend unabhängig von der zugrunde liegenden Sequenz und helfen das lange, fadenförmige DNA-Molekül zu verpacken. CenH3 kommt in unterschiedlichen Organismen ausschließlich in DNA-Regionen rund um das Zentromer vor. Die Forschungsgruppe von Patrick Heun des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg und Kollegen des Helmholtz Zentrum München haben nun herausgefunden, dass CenH3 alleine ausreicht, um die Bildung eines Zentromers auszulösen.

Modell zur epigenetischen Vererbung des Zentromers, wie sie bei höheren Organismen mit Zellkern abläuft. Das Histon CenH3 sorgt während der Zellteilung dafür, dass neues Protein in die beiden DNA-Stränge eingebaut wird. So kann der Ort des Zentromers von Generation zu Generation weitergeben werden. © Art For Science

Für ihre Experimente statteten die Forscher das CenH3-Histon mit einer künstlich angehängten DNA-Bindedomäne aus, so dass das Protein an eine DNA-Region binden konnte, an der sich normalerweise kein Zentromer bildet. Nun entstand dort jedoch ein funktionstüchtiger Kinetochor, der während der Zellteilung mit dem Zellskelett interagierte. Den Forschern gelang es auf diese Weise, künstliche Minichromosomen während der Zellteilung auf die beiden Tochterzellen zu verteilen. Das Protein kann dabei selbständig weitere CenH3-Proteine rekrutieren. „Dadurch ist sichergestellt, dass nach jeder Zellteilung genügend CenH3 am Zentromer vorhanden ist. Andernfalls würden die vorhandenen CenH3-Proteine nach jeder Zellteilung immer um die Hälfte weniger werden. So kann die Zentromer-Position epigenetisch von Generation zu Generation weitergegeben werden“, sagt Heun.

Ein mit einer DNA-Bindedomäne (grün) versehenes CenH3-Histon kann gezielt an einen spezifischen Abschnitt eines Chromatinfadens (rot) binden. Es rekrutiert natürliches CenH3 (blau), das sich links und rechts von der DNA-Bindedomäne ausbreitet. Diese Eigenschaft ist ein wesentliches Merkmal der epigenetischen Vererbung des Zentromers © MPI für Immunbiologie und Epigenetik

Der Schritt von einem DNA-identifizierten Zentromer in der Bäckerhefe, bei dem die Position „in Stein gemeißelt ist“, hin zu einer Protein-definierten und damit leichter veränderbaren Zentromer-Position spielt möglicherweise auch in der Evolution eine Rolle. Trotz ihrer Größe von bis zu mehreren Millionen DNA-Bausteinen können Zentromere an andere Stellen „springen“, ohne das sich dabei die DNA bewegt. So tritt beim Menschen in seltenen Fällen ein neues Zentromer auf, wie es auch bei nahe verwandten Affenarten vorkommt. Solche Neo-Zentromere könnten also die Ausbildung neuer Arten zur Folge haben. Auch für die Medizin könnten die Erkenntnisse über die zentrale Rolle von CenH3 für die Zentromer-Identität wichtig sein. Als eine Alternative zur Gentherapie mit Viren möchten Wissenschaftler nämlich künstliche menschliche Chromosomen entwickeln. „Diese benötigen jedoch wie ihre natürlichen Gegenstücke ein Zentromer für die Zellteilung. Bislang ist es jedoch nicht gelungen, die Entwicklung eines Zentromers effizient zu steuern “, sagt Heun.

Ansprechpartner
Dr. Patrick Heun
Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik, Freiburg
Telefon: 0761/ 5108 - 717
E-Mail: heun(at)immunbio.mpg.de

Glossar

  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Die somatischen Gentherapie dient der Kompensation von Gendefekten. Dabei wird die korrekte Form des defekten Gen in Körperzellen eingeschleust.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Histone sind Eiweiße, die der geordneten Verpackung der DNA-Helix in Form von Chromosomen dienen. Dabei wird die lange DNA-Helix um die Histone herum gewunden. Diese Komplexe aus DNA und Histonen werden Nukleosomen genannt und bilden die Untereinheit der Chromosomen.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
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