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Ein Ansatz für die Therapie akuter myeloischer Leukämie

Heidelberger Krebsforscher haben einen Ansatzpunkt für eine breit anwendbare Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML), einer aggressiven Blutkrebserkrankung, gefunden. Die Wissenschaftler um Professor Dr. Stefan Fröhling vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg und vom Deutschen Krebsforschungszentrum erforschten die Wirkungsweise des Proteins CDX2, welches bei den meisten AML-Patienten in ursächlichem Zusammenhang mit der Erkrankung steht. Im Labor gelang es zudem nachzuweisen, dass so genannte PPARg-Agonisten – das sind Wirkstoffe, die die Aktivität des so genannte „peroxisome proliferator-activated receptor gamma“ modulieren - die krankheitsfördernde Wirkung von CDX2 blockieren. Ihre Ergebnisse haben die Forscher in der neuesten Ausgabe des Journal of Clinical Investigation beschrieben.

Wirkweise der PPARg-Agonisten bei Akuter myeloischer Leukämie. © Froehling_NCT
Die akute myeloische Leukämie ist die häufigste Form von akutem Blutkrebs bei Erwachsenen. Bislang hat es sich als schwierig erwiesen, Ansatzpunkte für eine breit anwendbare zielgerichtete Behandlung zu finden, da die AML in vielen verschiedenen Unterformen vorkommt. Bei 85 bis 90 Prozent aller AML-Patienten lässt sich aber nachweisen, dass ein bestimmtes Protein namens CDX2 die Leukämie auslöst. CDX2 gehört zu den so genannten Homoeobox-Proteinen; das entsprechende Gen war zunächst als ein Entwicklungsgen in der frühen Embryogenese von Mäusen beschrieben worden. Dann entdeckte man, dass es in einem Mausmodell für AML auch in den blutbildenden Zellen des Knochenmarks exprimiert ist. Eine solche „ektopische Expression“ (das heißt, eine Genexpression, die im Normalzustand nicht vorkommt) des CDX2-Gens wurde schließlich auch in den Leukämiepatienten gefunden. Das CDX2-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der an der DNA angreift; allerdings war bislang weder bekannt, wie es molekular wirkt noch wie es gehemmt werden kann.

Professor Dr. Stefan Fröhling erforschte über vier Jahre mit seinem Team, wie CDX2 im Detail wirkt und welche Medikamente diese Wirkung aufheben könnten: Seine Untersuchungen – in vitro und in einem Mausmodell – belegen, dass CDX2 den Transkriptionsfaktor KLF4 („Krüppel-like factor 4“) blockiert, der seinerseits Blutzellen vor AML schützen kann. „Seit einigen Jahren ist bekannt, dass CDX2 eine entscheidende Rolle bei der Auslösung von AML spielt“, so Stefan Fröhling. „Unsere aktuellen Ergebnisse zeigen, dass CDX2 und KLF4 in einer direkten Wirkbeziehung stehen. Diese Erkenntnis galt es zu nutzen, um herauszufinden, welche Medikamente das Wachstum von AML-Zellen blockieren könnten.“ Aufgrund bioinformatischer Analysen konnte die Forschergruppe belegen, dass PPARg-Agonisten die Produktion von KLF4 steigern und damit einer wesentlichen Funktion von CDX2 entgegenwirken. PPARg-Agonisten wirken über einen Rezeptor im Zellkern und aktivieren gezielt und selektiv bestimmte Gene; sie werden bisher in der Therapie von Diabetes mellitus und anderen Krankheiten, die mit einer Insulinresistenz einhergehen, eingesetzt. Die Forscher wollen nun überprüfen, ob die PPARg-Agonisten auch im Tiermodell die AML blockieren können.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Dr. Claudia Scholl vom Universitätsklinikum Ulm durchgeführt. Weitere Kooperationspartner waren Professor Christoph Plass und Dr. Rainer Claus vom DKFZ sowie Wissenschaftler in Boston (USA) und Brisbane (Australien). Die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung und ein Young Investigator Fellowship der European Hematology Association-José Carreras Foundation haben die Arbeiten wesentlich unterstützt.

Glossar

  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Genexpression ist der Begriff für die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, dass die Herstellung einer RNA-Kopie eines Gens (Transkription) steuert. Transkriptionsfaktoren binden an bestimmte Sequenzen auf der DNA und interagieren mit der RNA-Polymerase, die dadurch ihre Transkriptionsaktivität verändert.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • Polypropylen (Abkürzung: PP) ist ein thermoplastisches Polymer des Propylens (auch: Propens).
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