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Gefährliches Startsignal für die Stammzellen des Darms

Die Regeneration der Darmschleimhaut erfolgt, wie Heidelberger Wissenschaftler nachgewiesen haben, durch Stammzellen, die über den EGFR-Signalweg zur Teilung angeregt werden. Dieser Mechanismus könnte auch bei der Entwicklung von Darmkrebs eine Rolle spielen.

Schnitt durch den Darm der Taufliege Drosophila (Fluoreszenzmikroskopie): Die Darmepithelzellen sind grün mit blau-grünem Zellkern; die Stammzellen des Darms sind an ihrem dunkelblauen Zellkern zu erkennen. © DKFZ

Das Darmepithel erneuert sich alle zwei bis fünf Tage. Darmeigene Stammzellen ersetzen dabei Darmwandzellen, die durch Verletzungen oder normale Abnutzung verloren gegangen sind, durch neue Zellen. Das Wissenschaftler-Team von Professor Dr. Bruce Edgar, der eine Brückenprofessur am Deutschen Krebsforschungszentrum und dem Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg inne hat, fand nun gemeinsam mit Kollegen vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, an dem Edgar zuvor gearbeitet hatte, heraus, dass bei dieser Regeneration der über den zelleigenen Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gesteuerte Signalweg eine wichtige Rolle spielt: Er regt die Stammzellen zur Teilung an, so dass ihre Tochterzellen das zerstörte Darmepithel ersetzen. Dieser Signalweg könnte auch an der Entwicklung von Darmkrebs beim Menschen beteiligt sein.

"Damit sich das Darmepithel dynamisch erneuern kann, müssen die Stammzellen des Darms auf die Bedürfnisse des Darmgewebes reagieren", erklärt Edgar. "Sie dürfen sich nur in dem Maß teilen und neue Darmzellen bilden, wie Zellen des Darmepithels absterben. Wie die Stammzellen aktiviert werden, war jedoch bisher weitgehend unklar."

Ihre Versuche führten die Wissenschaftler an der Taufliege Drosophila melanogaster durch. In diesem Insekt erneuert sich das Darmepithel, ähnlich wie beim Menschen, regelmäßig mithilfe von Stammzellen. Die Wissenschaftler trieben die Zellen der Darmwand mit genetischen Methoden in den Tod oder fütterten die Tiere mit dem giftigen Bakterium Pseudomonas entomophila. Dadurch lösten sie gezielt die Erneuerung des Darmepithels aus. Die angegriffenen Zellen der Darmschleimhaut produzierten in erhöhtem Maße Botenstoffe, die den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) aktivieren. Parallel dazu stieg die Aktivität des zellulären EGFR-Signalwegs in den Stammzellen des Darms.

Beteiligung des EGFR-Signalswegs nachgewiesen

Weitere Experimente zeigten, dass der EGFR-Signalweg die Stammzellen über die Botenstoffe Ras, RAF und MAPK aktiviert. Diese Moleküle bringen die Stammzellen dazu, sich zu teilen und den beschädigten Darm zu erneuern. "Unsere Ergebnisse zeigen, dass der EGFR/Ras/MAPK-Signalweg eine zentrale Rolle bei der Erneuerung und der Erhaltung des Darms spielt", fasst Bruce Edgar zusammen.

Allerdings könnte dieser Signalweg auch an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt sein. "Die Hinweise mehren sich, dass der Signalweg auch dann aktiviert wird, wenn Darm-Polypen entstehen", ergänzt der Wissenschaftler. Solche Polypen neigen dazu, in bösartigen Darmkrebs überzugehen. "In den Darmkrebszellen sind die beiden Signalmoleküle Ras und BRAF, die auch zum EGFR-Signalweg gehören, häufig übermäßig aktiv. Die genaue Funktion des EGFR-Signalwegs bei der Krebsentstehung ist aber noch unverstanden", betont Edgar. Es gibt allerdings bereits Medikamente wie den chimären monoklonalen Antikörper Cetuximab (der von Merck Serono unter dem Handelsnamen Erbitux vertrieben wird), die gegen den EGFR gerichtet sind und mit durchaus gutem Erfolg zur Therapie bei Darmkrebs eingesetzt werden.

In einem nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler nun aufklären, wie der EGFR-Signalweg in Stammzellen angeschaltet wird, um zu verstehen, was genau dazu führt, dass Stammzellen verloren gegangenes Gewebe ersetzen.

Verleihung des ERC-Grants an Bruce Edgar

Für seine grundlegenden Forschungen zum Zellwachstum bei Drosophila war der Molekularbiologe und Krebsforscher Bruce Edgar kürzlich mit dem vom Europäischen Forschungsrat (European Research Council) für Spitzenforscher in Europa vergebenen ERC Advanced Grant in Höhe von 2,6 Millionen Euro ausgezeichnet worden (siehe BIOPRO-Artikel vom 22. 11. 2010: „Europäischer Forschungsrat fördert den Heidelberger Molekularbiologen Bruce Edgar“).

Publikation:
Huaqi Jiang, Marc Grenley, Maria-Jose Bravo, Rachel Blumhagen und Bruce Edgar: EGFR/Ras/MAPK signaling mediates adult midgut epithelial homeostasis and regeneration in Drosophila. Cell Stem Cell 2010, DOI: 10.1016/j.stem.2010.11.026

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