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Halogenbrücken bereichern die Wirkstoffforschung

Halogene ‒ besonders die Elemente Chlor, Brom und Iod ‒ besitzen einzigartige Eigenschaften, mit denen sie die Interaktion zwischen Molekülen positiv beeinflussen können. Diese Wechselwirkungen werden mit dem Begriff „Halogenbrücken“ (engl.: „Halogen Bonding“) bezeichnet. Das Phänomen der Halogenbrücken ist seit Längerem im Bereich der Materialwissenschaften bekannt, hatte aber bisher wenig Bedeutung in den Lebenswissenschaften. Dabei können solche Halogenbrücken gerade auch die Erkennung von kleinen therapeutisch einsetzbaren Molekülen durch ihre biologischen Zielstrukturen beeinflussen.

Ein Ausschnitt aus der Kristallstruktur des mutierten Tumorsuppressors p53 (im Komplex mit Verbindung PhiKan5176), die über eine Halogenbrücke (violette Strichlinie) mit der Bindungstasche interagiert. Verbindungen der neuen Substanzklasse reaktivieren p53 in betroffenen Krebszellen. © Prof. Frank Böckler

Tübinger Wissenschaftler zeigen nun erstmals, wie Halogenbrücken für Krebstherapien nutzbar gemacht werden könnten. Professor Frank Böckler und seine Mitarbeiter präsentierten dabei ein neues Konzept für eine moderne Methode der Wirkstoffforschung, die „Fragmentbasierte Leitstruktur-Entwicklung“. Bei dieser werden Substanzbibliotheken bestehend aus kleinen chemischen Fragmenten in einem Screening-Verfahren an biologischen Zielstrukturen wie Proteinen oder DNA getestet, um neue Startpunkte für die Entwicklung von Wirkstoffen zu finden.

Bisher waren Halogene, besonders die schwereren Elemente Brom und Iod, in entsprechenden Bibliotheken chemischer Fragmente stark unterrepräsentiert. Die Wissenschaftler aus dem Pharmazeutischen Institut der Universität Tübingen beschreiben nun im „Journal of the American Chemical Society“ (DOI: 10.1021/ja301056a) zum ersten Mal das Design und die Anwendung von mit Halogenen angereicherten Fragment-Bibliotheken, bezeichnet mit dem Akronym „HEFLibs“. Es war ihnen gelungen, mit HEFLibs eine defekte Form des Transkriptionsfaktors p53 in Zellen zu reaktivieren. Dieser nimmt eine zentrale Rolle in der Krebsprävention und – abwehr ein.

p53 sorgt dafür, dass Proteine gebildet werden, die wichtige Vorgänge der Zelle steuern, beispielsweise die Reparatur von DNA oder die Not-Abschaltung der Zelle durch Apoptose ‒ den programmierten Zelltod. Die Schädigung von p53 durch Mutation kann zum Verlust dieser Kontrollfunktionen und somit zur Entwicklung verschiedener Krebsarten führen. Verbindungen, die in der Lage sind, das mutierte p53 zu reaktivieren, könnten deshalb großes Potential für die Tumortherapie besitzen.

Neues Konzept für die Erforschung von Tumortherapien

Durch Anwendung des neuen HEFLibs-Konzepts konnten nun Verbindungen identifiziert werden, welche die p53 Krebs-Mutante Y220C erkennen, stabilisieren und damit reaktivieren können. Diese Verbindungen ‒ 2-(Aminomethyl)-4-ethynyl-6-iodophenole ‒ stellen somit einen interessanten Startpunkt für die weitere Optimierung dar. „Diese Ergebnisse sind das Resultat einer langjährigen engen Zusammenarbeit mit Dr. Andreas Jörger und Prof. Sir Alan Fersht vom MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge/UK“, berichtet Prof. Böckler.

„Die Idee, Halogenbrücken gezielt durch HEFLibs zu induzieren und dieses Konzept an mutiertem p53 zu erproben, ist vor allem das Verdienst von Dr. Rainer Wilcken, der für seine in Tübingen angefertigte Doktorarbeit mit dem Merckle-Promotionspreis 2011 ausgezeichnet wurde“, so Böckler. „In den Kristallstrukturen der Protein-Ligand-Komplexe der von uns entwickelten Verbindungsklasse zeigt sich die wesentliche Bedeutung der durch Iod vermittelten Halogenbrücke für die molekulare Erkennung. Die Ergebnisse geben Anlass zu der Hoffnung, dass HEFLibs großes Potential für die Anwendung als neue Strategie für die Identifikation von Leitstrukturen haben, bei einer Vielzahl von therapeutisch relevanten Proteinen. Die Editoren von JACS haben deshalb unsere Veröffentlichung als JACS Spotlight ausgewählt.“

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Liganden sind häufig relativ kleine Moleküle, die genau in die Bindungstasche von Rezeptoren passen. So wie nur ein ganz bestimmter Schlüssel in ein Schloss passt, können nur genau definierte Liganden mit ihren jeweiligen Rezeptoren in Wechselwirkung treten.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Apoptose ist die Bezeichnung für den programmierten natürlichen Zelltod, der durch den enzymatischen Abbau zelleigener DNA und Proteine gekennzeichnet ist. Die Apoptose kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden. Krebszellen haben die Fähigkeit entwickelt, die Apoptose zu umgehen und können sich weiter teilen.
  • Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, dass die Herstellung einer RNA-Kopie eines Gens (Transkription) steuert. Transkriptionsfaktoren binden an bestimmte Sequenzen auf der DNA und interagieren mit der RNA-Polymerase, die dadurch ihre Transkriptionsaktivität verändert.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
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