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Immuntherapie aus der Krebszelle

Therapieansätze, die sich die Körperabwehr zu Nutze machen, gewinnen in der Krebsbehandlung zunehmend an Bedeutung. Zu diesen neuen Verfahren gehören auch bispezifische Antikörperfragmente, sogenannte "BiTEs". Sie verbinden T-Zellen mit den Tumorzellen und können dadurch den programmierten Zelltod der Krebszelle auslösen. BiTEs sind bislang nur bei wenigen Blutkrebsarten erfolgreich und die Behandlung ist teilweise mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Forscher des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) haben nun erstmals mit Hilfe von Masern-Viren BiTEs durch die Krebszellen selbst produzieren lassen. Sie konnten so die Wirksamkeit für solide Tumoren steigern und das Verfahren sicherer machen. Das NCT Heidelberg ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Deutschen Krebshilfe.

Wirkungsweise der BiTE-Therapie mit Masern-Viren. Modifizierte Masern-Viren (grün) infizieren Tumorzellen (hellblau), vermehren sich darin und zerstören sie (grau). Gleichzeitig produzieren die infizierten Tumorzellen sogenannte BiTEs. Diese künstlichen Moleküle bestehen aus zwei Antikörperfragmenten (gelb/blau, Bildausschnitt), die an CD3 auf T-Zellen (gelb) und an Oberflächenstrukturen auf Tumorzellen binden (blau). Durch diese Verbindung werden T-Zellen (violett) der körpereigenen Immunabwehr auf Tumorzellen "umgelenkt" und zerstören sie. © Johannes Heidbüchel und Christine Engeland

Künstlich hergestellte Antikörper, sogenannte BiTEs ("bispecific T cell engagers"), bestehen aus den Bindungsregionen zweier Antikörper, die jeweils unterschiedliche Zielstrukturen "erkennen". Eine der beiden Bindungsstellen bleibt bei allen BiTEs gleich und ist für das Eiweiß CD3 reserviert, das auf T-Zellen vorkommt. Die zweite Bindungsregion wird variiert und ist tumorspezifisch. Durch die BiTE-vermittelte Verbindung wird die T-Zelle zur Tumorzelle gelenkt und löst in den Krebszellen den programmierten Zelltod aus.

"Gegen bestimmte Formen von Leukämie sind solche BiTE-Antikörper wirksam, jedoch bislang nicht gegen solide Tumore wie zum Beispiel Haut- oder Darmkrebs", berichtet Christine Engeland, Krebsforscherin am NCT Heidelberg. "Außerdem müssen BiTEs bisher als Dauerinfusion verabreicht werden. Dabei können schwerwiegende, teilweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten." Die Wissenschaftler der Arbeitsgruppe Virotherapie von Guy Ungerechts am NCT Heidelberg haben nun einen Ansatz gefunden, um die BiTE-Behandlung sicherer zu machen und den Erfolg bei der Behandlung solider Tumore zu steigern. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift "Clinical Cancer Research" publiziert.

Die Forscher verwendeten in Mausexperimenten abgeschwächte Masern-Viren, die keine Krankheit auslösen, aber sich in Tumorzellen vermehren. Diese Viren wurden so ausgestattet, dass die BiTE-Antikörperfragmente in den Krebszellen selbst gebildet werden. "Der Vorteil des Verfahrens ist, dass hierbei keine BiTEs in die Blutbahn gelangen und dadurch Nebenwirkungen vermieden werden. Außerdem stimuliert die Virus-Vermehrung im Tumor das körpereigene Immunsystem. Es macht die Abwehr sozusagen auf den Krebs aufmerksam", erklärt Engeland. Ihre Doktoranden Tobias Speck und Johannes Heidbüchel konnten zudem an Mäusen nachweisen, dass eine Behandlung mit BiTE-Viren von Haut- und Darmkrebs das Überleben signifikant verlängern und bei einigen Tieren sogar eine Heilung erzielen kann. Darüber hinaus wurden keinerlei Anzeichen einer Toxizität gefunden. "Wir hoffen, dass das neue Therapiekonzept eine effektive Strategie auch in der Behandlung von Tumoren im Menschen darstellt", kommentiert die Krebsforscherin Engeland. Weitere dafür erforderliche Untersuchungen wollen die Wissenschaftler noch in diesem Jahr beginnen.

Speck T, Heidbuechel JPW, Veinalde R, Jaeger D, von Kalle C, Ball CR, Ungerechts G, Engeland CE (2018) Targeted BiTE expression by an oncolytic vector augments therapeutic efficacy against solid tumors. Clin Cancer Res. 2018 Feb 6. pii: clincanres.2651.2017. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2651.

Glossar

  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Ein Expressionsvektor ist eine Genfähre, mit der man ein Gen für ein bestimmtes Protein in eine Wirtszelle (z.B. E. coli, Hefezellen) einschleusen kann. Außerdem ermöglicht der Expressionsvektor die Umsetzung des Gens in das Protein in der Wirtszelle, da er alle nötigen Regulationselemente hierfür enthält.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
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