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Markierte Zellen als Fenster in den Körper

Eine neue und besonders zuverlässige Methode zur Markierung von Zellen kann Forschungen zu Krankheiten wie Herzinfarkt, Diabetes oder Alzheimer vereinfachen und den Einsatz von Versuchstieren reduzieren: Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Tübingen haben ein Verfahren entwickelt, mit dem sie bestimmte Zelltypen in Mäusen gezielt markieren und ihr Verhalten durch Positronen-Emissions-Tomografie (PET) verfolgen können. Mit dem „PET-basierten Cell Tracking“ kann man komplexe Lebensprozesse im Körper beobachten, ohne die Versuchstiere mit invasiven Methoden zu belasten.

Mithilfe eines PET-Gerätes können die markierten Zellen auf dem Bildschirm sichtbar gemacht werden. © Christoph Reichelt / Universität Tübingen

„Die Möglichkeit, das Verhalten ausgewählter Zellpopulationen im lebenden Tier nichtinvasiv und in Aktion zu beobachten, eröffnet neue Wege für die Erforschung, Erkennung und Behandlung von Krankheiten. Gleichzeitig reduziert sie die Belastung und Anzahl der Versuchstiere gegenüber bisherigen Methoden“, erklärt Professor Robert Feil. Er und sein Team vom Interfakultären Institut für Biochemie (IFIB) der Universität Tübingen führten die Studie gemeinsam mit dem Werner Siemens Imaging Center und den Abteilungen für Kardiologie, Pathologie und Physiologie des Universitätsklinikums Tübingen sowie der Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Münster durch. Ihre Ergebnisse wurden nun in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Glossar

  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Die Positronenemissionstomographie (PET) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen, sowie biochemischen und physiologischen Vorgängen im Körper (funktionelle Bildgebung). Das Verfahren beruht auf der Verteilung einer radioaktiv markierten Substanz im Organismus, die Positronen emittiert und somit von Szintillationszählern detektiert werden kann.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Physiologie ist die Lehre von den biochemischen und physikalischen Vorgängen in Zellen, Geweben und Organen der Lebewesen.
  • Demenz ist eine neuronale Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit des Gehirns kommt. Betroffen sind vor allem das Kurzzeitgedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und die Motorik. Nur bei einigen Formen verändert sich auch die Persönlichkeitsstruktur.
  • Polyethylen (Abkürzung: PE) ist das Polymer des Ethylens. Es gehört zu den thermoplastischen Kunststoffen.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • Mit Imaging ist meist eine Methode zur Bildgenerierung und -erfassung gemeint.

Gewebe und Organe bestehen aus vielen verschiedenen Zelltypen, wie Blut-, Knochen-, Leber-, Muskel- oder Nervenzellen. Die Wanderung und/oder Veränderung der Anzahl bestimmter Zelltypen ist ein normaler Körperprozess, aber auch Merkmal zahlreicher Krankheiten. Zum Beispiel führt die Vermehrung und Migration von Immunzellen zu Entzündungen, unkontrolliertes Zellwachstum löst Krebs oder Arteriosklerose aus und der Verlust bestimmter Zellpopulationen ist die Ursache für Diabetes mellitus oder Alzheimer-Demenz. Diese Vorgänge beruhen auf komplexen Interaktionen verschiedenster Zelltypen. Um sie zu verstehen, muss der gesamte Organismus in den Blick genommen werden.

Die neue Methode „PET-basiertes Cell Tracking“ beruht auf einem künstlichen PET-Reporter-Enzym, das durch einen genetischen Trick in jedem Zelltyp der Maus gebildet werden kann (beispielsweise nur in T-Zellen des Immunsystems). Das Enzym bewirkt, dass sich in diesen spezifischen Zellen eine radioaktive Substanz, der sogenannte PET-Tracer, ansammelt. Die für das Tier ungefährliche radioaktive Strahlung wird in einem Positronen-Emissions-Tomografen erkannt und am Bildschirm sichtbar gemacht. Die PET wird schon lange auch bei Menschen eingesetzt. Als nichtinvasives Verfahren belastet sie den Organismus weniger als viele andere Untersuchungsmöglichkeiten.

Zur Analyse des Zellverhaltens in Mäusen wurden bisher meist Verfahren verwendet, die nur für wenige Zelltypen in Frage kamen, sehr belastende Untersuchungen nötig machten oder die Tötung der Versuchstiere erforderten. „Durch den Einsatz moderner Bildgebungsmethoden können wir eine Verringerung der Versuchstierzahl um bis zu 80 Prozent erreichen“, sagt Dr. Martin Thunemann, Erstautor der Studie, der mittlerweile an der University of California in San Diego forscht. „Die markierten Zellpopulationen können mit unserer Methode nichtinvasiv in lebenden Mäusen über viele Wochen verfolgt werden, sodass die gleiche Gruppe von Tieren wiederholt untersucht werden kann.“ In der Studie markierten die Autoren Blutplättchen, Herzmuskelzellen oder T-Zellen in Versuchsmäusen und verfolgten dann ihr Verhalten bei Herzinfarkt oder Entzündungsreaktionen.

Das neu entwickelte bildgebende Reportersystem könne zur Darstellung jedes beliebigen Zelltyps verwendet und mit beliebigen Krankheitsmodellen kombiniert werden, erklärt Feil. Es komme daher für viele Anwendungen in der biomedizinischen Grundlagenforschung sowie zur Untersuchung von Krankheiten in Frage. „Denkbar ist unter anderem die nichtinvasive Analyse von Herzkrankheiten, Diabetes, Entzündungen sowie Tumorbildung und Metastasierung. Außerdem könnte man in der regenerativen Medizin die Entwicklung transplantierter Zellen verfolgen. Auch für die Pharmaindustrie ist die Technik interessant, um neue Wirkstoffe und Behandlungsmethoden zu testen.“

Die Arbeit der Forscherinnen und Forscher zum „PET-basiertem Cell Tracking“ passt sich in die „Tübinger Grundsätze zu Tierschutz und Tierversuchen“ ein. In ihnen legt die Universität verbindliche Regeln und Zielvorgaben für einen verantwortungsvollen Umgang mit Tierversuchen fest und fördert die Forschung an neuen Methoden. Auch wenn die Alternativen inzwischen erheblich verbessert wurden, können die Lebenswissenschaften in absehbarer Zeit nicht vollständig auf Tierversuche verzichten. Für die Forschung am komplexen Zusammenspiel von Zellen, Geweben und Organen im Gesamtorganismus sowie an neuen Wirkstoffen und Behandlungsmethoden werden weiterhin Tierversuche notwendig sein. Daher ist es wichtig, die Untersuchungsmethoden so zu optimieren, dass die Anzahl und Belastung der Versuchstiere verringert wird. Es müssen Verfahren entwickelt werden, die die Quantität und Qualität der pro Tier erhobenen Daten erhöhen und deren Ergebnisse leicht auf den Menschen übertragbar sind.

Publikation:

Thunemann M, Schörg BF, Feil S, Lin Y, Voelkl J, Golla M, Vachaviolos A, Kohlhofer U, Quintanilla-Martinez L, Olbrich M, Ehrlichmann W, Reischl G, Griessinger CM, Langer HF, Gawaz M, Lang F, Schäfers M, Kneilling M, Pichler BJ, Feil R. Cre/lox-assisted non-invasive in vivo tracking of specific cell populations by positron emission tomography. Nature Communications. 2017; DOI: 10.1038/s41467-017-00482-y

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