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Nature Com.: Nervenzellen modulieren Wachstum von Blutgefäßen

Ein Wissenschaftlerteam des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) rüttelt an einem Dogma der Zellbiologie. Mit detaillierten Versuchsreihen wiesen sie nach, wie Nervenzellen das Wachstum von Blutgefäßen modulieren – und nicht, wie bisher angenommen, über einen Kontrollmechanismus der Gefäßzellen untereinander. Die Ergebnisse sind wegweisend für die Erforschung und Behandlung von Gefäß- und Tumorerkrankungen als auch für neurodegenerative Erkrankungen. Die Studie der Wissenschaftler erscheint nun in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications.

Hochgradig verzweigtes Netz aus Blutgefäßen (weiß) um das Rückenmark eines Zebrafischembryos (rot umrandet). © le Noble / KIT

„Unsere Ergebnisse sind einerseits reine Grundlagenforschung“, sagt Professor Ferdinand le Noble vom Zoologischen Institut des KIT, „jedoch eröffnen sie eine völlig neue Sicht darauf, wie Blutgefäße wachsen, sich verästeln oder in ihrem Wachstum gehemmt werden.“ Seit Jahrzehnten suchen Forscher nach Möglichkeiten, die Bildung neuer Blutgefäße gezielt zu fördern oder zu hemmen. Herzinfarkt- und Schlaganfallpatienten würden von neuen Versorgungsbahnen profitieren. Bei Krebspatienten hungert ein Stopp der einwachsenden Blutgefäße Tumore aus.

Schlüsselfiguren in dem nun entdeckten und extrem fein abgestimmten Verlauf sind Signalmoleküle wie sFlt1 – die Wachstumsbremse – und VEGF – der Wachstumsfaktor. Ausgeschrieben steht die Abkürzung sFlt1 für „soluble FMS-like Tyrosine kinase-1“ und VEGF für „Vascular Endothelial Growth Factor“. Wie genau der Körper VEGF reguliert war bisher unbekannt. Trotzdem wird bereits seit Jahren die Hemmung des Wachstumsfaktors VEGF bei der Behandlung von Krebspatienten und bestimmten Augenerkrankungen therapeutisch eingesetzt. Allerdings ist die Therapie nur bei einem Teil der Patienten erfolgreich und zeigt eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen.

„Bis dato ging die Forschung davon aus, dass Blutgefäße über eine gewisse Selbstregulierung ihres eigenen Wachstums verfügen“, erklärt le Noble. „Bei Sauerstoffmangel schüttet Gewebe unter anderem den Wachstumsfaktor VEGF aus und lockt somit Blutgefäße an, die auf ihrer Oberfläche Rezeptoren für VEGF besitzen“, führt er aus. „Wir wollten wissen, wie dieses Gefäßwachstum ganz zu Beginn der Entwicklung eines Lebewesens reguliert ist.“ Dazu verfolgte das Team um le Noble das kontinuierliche Wachstum von Nerven- und Blutbahnen im Modellorganismus Zebrafisch. Die Eier des Zebrafischs sind transparent und entwickeln sich außerhalb des Körpers der Mutter: So können Forscher im Embryo oder der ebenfalls durchsichtigen Larve die Entwicklung von Organen oder gar einzelnen Zellen beobachten, ohne das heranwachsende Tier zu schädigen.

Mit Hilfe von Fluoreszenzfarbstoffen dokumentierte Doktorand Raphael Wild zunächst, wie Nervenstammzellen zuerst den Wirbelkanal von Zebrafisch-Embryos besiedeln und anschließend Blutgefäße einsprossen. Das Team startete eine biochemische und genetische Feinanalyse, um den genauen Prozess zu verstehen.

Die Wissenschaftler wiesen nach, dass die Nervenzellen des Rückenmarks in unterschiedlichen Entwicklungsstadien mehr oder weniger sFlt1 und VEGF produzieren. Die Zellen modulieren damit die Entwicklung von Blutgefäßen. In der frühen Entwicklungsphase bremst neuronales sFlt1 das Gefäßwachstum, indem es den Wachstumsfaktor VEGF bindet und inaktiviert. Dadurch wird eine sauerstoffarme Umgebung im Rückenmark geschaffen, welche für die frühe Entwicklung der neuronalen Stammzellen wichtig ist. Bei fortschreitender Ausdifferenzierung der Nervenzellen nimmt die Konzentration des löslichen sFlt1 kontinuierlich ab. Damit wird die Wachstumsbremse für die Blutgefäße gelockert, weil nun mehr aktives VEGF zur Verfügung steht. In der Folge sprießen Blutgefäße in das junge Rückenmark ein, um es mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen.

Wild und seine Kollegin Alina Klems zeigen zudem, dass die Konzentration des Wachstumsfaktors ausschlaggebend für die Dichte des sich entwickelnden Blutgefäßgeflechts ist. Schalteten sie die „Bremse“ sFlt1 in Nervenzellen komplett aus, bildete sich ein dichtes Blutgefäßnetz, das sogar in den Wirbelkanal hinein wucherte. Erhöhten sie sFlt1 wurde das Wachstum von Blutgefäßen unterdrückt. Schon kleine Konzentrationsschwankungen der Substanz führten somit zu schwerwiegenden Entwicklungsstörungen von Blutgefäßen.

Da Zellen von Blutgefäßen ebenfalls über eigene Formen von sFlt1 und VEGF verfügen, stellte sich die Frage, ob nicht auch eine gewisse Eigenregulierung des Blutgefäßwachstums stattfindet. Hierzu nutzen die Forscher die noch junge und überaus elegante CRISPR/Cas-Methode: Wurde sFlt1 nur in Gefäßzellen ausgeschaltet, zeigte sich kein Effekt. Schalteten sie hingegen die Produktion von sFlt1 ausschließlich in Nervenzellen ab, so war das Ergebnis ein intensives Wachstum von Blutgefäßen.

„Wir schließen aus den Ergebnissen, dass Nervenzellen durch eine feine Modulation von sFlt1 und VEGF das Ausmaß ihres Blutgefäßnetzwerks je nach Bedarf oder Entwicklungsstadium sehr dynamisch selbst bestimmen“, folgert le Noble. „Die bisherige Annahme, dass sprossende Blutgefäßzellen die nachstehenden Gefäßzellen kontrollieren – dieses Dogma der Zellbiologie kippt.“

Glossar

  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Als Endothel bezeichnet man die Zellschicht an der Innenwand von Lymph- und Blutgefäßen.
  • Der Epidermale Wachstumsfaktor (Abk. EGF für Epidermal Growth Factor) ist ein Protein, das als Signalmolekül bei der Einleitung der Zellteilung auftritt. Das EGF-Protein bindet dabei an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die als Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von EGF mit seinen Vorläuferproteinen und Rezeptoren gehört zu den bestuntersuchten Signaltransduktionswegen im Bereich der Krebsforschung.
  • Die Zytologie oder auch Zellbiologie ist eine Disziplin der Biowissenschaften, in der mit Hilfe mikroskopischer und molekularbiologischer Methoden die Zelle erforscht wird, um biologische Vorgänge auf zellulärer Ebene zu verstehen und aufzuklären.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Als Fluoreszenz wird die spontane Emission von Licht bestimmter Wellenlänge nach Anregung eines Moleküls mit Licht einer anderen Wellenlänge bezeichnet.
  • Als Endothelzellen werden die Zellen der inneren Wand von Lymph- und Blutgefäßen bezeichnet. Sie bilden eine regulierbare semi-permeable Barriere zwischen Gefäßlumen und Gewebe.
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