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Wegweisende Molekular-Forschung für neue Behandlungsmethoden bei Prostatakarzinom

Prof. Dr. Roland Schüle vom Universitätsklinikum Freiburg und Prof. Reinhard Buettner vom Universitätsklinikum Bonn konnten bisher unbekannte epigenetische Regulationsmechanismen aufzeigen. In Zukunft könnten die Ergebnisse zur gezielten Entwicklung von neuen Medikamenten gegen das Prostatakarzinom genutzt werden.

Die Epigenetik untersucht Eigenschaften von Zellen, die auf Tochterzellen vererbt werden und nicht in der DNS-Sequenz festgelegt sind. Wenn solche Veränderungen Chromosomen in ihrer Aktivität beeinflussen, spricht man von epigenetischer Veränderung. Die Arbeitsgruppen von Professor Schüle und Professor Buettner beschäftigen sich bereits seit einigen Jahren mit epigenetischen Regulationsmechanismen beim Prostatakarzinom. Das Prostatakarzinom entwickelt sich zu Beginn hormonabhängig. Später geht die Entwicklung in eine hormonunabhängige Phase über. Eine Heilung der Patienten ist in dieser Phase bisher nicht mehr möglich. Ziel der Forschung ist daher, die Ursachen und Regulationsmechanismen zu finden, die bei Entstehung und Wachstum des hormonunabhängigen Prostatakarzinoms eine Rolle spielen.

Alle Zellen des menschlichen Körpers enthalten Desoxyribonukleinsäure (DNS), in der die Erbinformationen gespeichert sind, Ribonukleinsäure, die zum Aufbau von Proteinen und Enzymen notwendig ist, und Proteine, die die meisten Reaktionen in der Zelle katalysieren oder Strukturen in der Zelle bilden. Die Nukleinsäure DNS befindet sich zusammen mit Eiweißmolekülen, den sogenannten Histonen, im Zellkern. Dieser Komplex aus DNS und Histonen wird Chromatin genannt. Lange Zeit wurde Chromatin lediglich als „Verpackung“ der DNS ohne eigene Funktion angesehen. Erst in den letzten Jahren wurde erkannt, dass umgebildete Eiweißmoleküle das Abschreiben von Genen präzise regulieren.

Die neue Arbeit der Arbeitsgruppen von Professor Schüle und Professor Buettner beschäftigt sich mit der Regulation des histonmodifizierenden ProteinsLysin-spezifische Demethylase 1“ (LSD1). Es verändert die Histone und verstärkt als Androgenrezeptor-Koaktivator das Abschreiben von Androgenrezeptor-Zielgenen. LSD1 kann sowohl Methylierungen der Aminosäure Lysin 4 als auch der Aminsäure Lysin 9 im Histon H3 entfernen. In Prostatazellen jedoch demethyliert LSD1 nur Lysin 9 im Histon H3 in Gegenwart von Androgenen. Diese Funktion von LSD1 spielt eine entscheidende Rolle für das Wachstum von Prostatakarzinomzellen. Die Demethylierung von Lysin 4 hingegen, die das Abschreiben von Androgenrezeptor-Zielgenen und dadurch das Wachstum von Prostatazellen hemmen könnte, findet nicht statt. Die Ursache dafür war bislang unbekannt.

Mit der Kinase PKCßI fanden Dr. Eric Metzger von der Arbeitsgruppe Molekulare Gynäkologie und Kollegen nun das Protein, das die Demethylierung von Lysin 4 durch LSD1 verhindert. PKCßI heftet eine Phosphatgruppe an die Aminosäure Threonin 6 im Histon H3. Nach Phosphorylierung von Threonin 6 kann LSD1 Lysin 4 nicht mehr demethylieren, so dass es ausschließlich zur Demethylierung von Lysin 9 und damit zum vermehrten Abschreiben von Androgenrezeptor-Zielgenen kommt. Diese Ergebnisse ließen vermuten, dass eine fehlgesteuerte Funktion von PKCßI den Verlauf oder die Aggressivität des Prostatakarzinoms beeinflussen könnte.

Tatsächlich beobachteten die Forscher deutlich höhere Mengen von PKCßI im Prostatakarzinom als in normalem Prostatagewebe. Schließlich konnten Untersuchungen an Mäusen das therapeutische Potenzial dieser Erkenntnis zeigen. Im Mausmodell führt eine gezielte Verringerung der PKCßI-Menge zu einem stark reduzierten Wachstum des Prostatakarzinoms. Es ist daher wahrscheinlich, dass ein neues Medikament, das PKCßI hemmt, das Tumorwachstum ebenfalls verlangsamt.

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