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3D-Zellkulturenmodell für effizientere Tumorforschung

Die Entwicklung von Tumortherapeutika ist ein langwieriger Prozess, da Ergebnisse, die im Labor in vitro gewonnen werden, oft von dem abweichen, was später im lebenden Organismus passiert. Deshalb wird jetzt unter der Leitung von Prof. Dr. Margareta Müller von der Hochschule Furtwangen ein neues Zellkulturmodell entwickelt, das die In-vitro-Bedingungen denen der Realität anpasst.

Prof. Dr. Margarete Müller (Mitte) und ihr Team konzipieren ein 3D-Zellkulturmodell, das die Tumorforschung verbessert und Tierversuche verringert. © Hochschule Furtwangen/ Bernd Müller

Entsteht eine bösartige Wucherung im Körper, so besteht dieses Tumorgewebe nicht allein aus spezialisierten Tumorzellen, sondern unter anderem auch aus einem intakten Blutgefäßsystem. Dieses ernährt den Tumor sowie das sogenannte Stroma, die Mikroumgebung des Tumors, welches sich aus gesunden Zellen zusammensetzt. In dieser tumorfördernden Umgebung kann das entartete Gewebe wachsen und seine Metastasierung einleiten. Es wird bereits seit einigen Jahren vermutet, dass Krebs besonders dann ideale Bedingungen vorfindet, wenn das Stroma durch eine Entzündung im Körper aktiviert wird. Generell sind Entzündungsreaktionen des Körpers ein schneller und limitierter Vorgang. Unter bestimmten Bedingungen löst sich die Entzündung allerdings nicht rasch auf, sondern bleibt erhalten und kann mitunter sogar chronisch werden. Forscher sehen deshalb einen kausalen Zusammenhang zwischen solchen chronischen, klinisch oft kaum wahrnehmbaren Entzündungen und dem Wachstum von Tumoren durch eine Aktivierung des Stromas.

Bisher konnte jedoch im Zellmodell noch nicht nachgewiesen werden, wie diese Komponenten genau miteinander in Beziehung stehen, da die Zellkulturen zwar Tumorzellen, nicht aber die Entzündungszellen mit einschließen. Ein neues Modell soll nun ermöglichen, das Zusammenspiel verschiedener Zelltypen zu simulieren, indem unterschiedliche Zellarten wie zum Beispiel Tumorzellen, Entzündungszellen und andere stromale Zellen in ein dreidimensionales Modell integriert werden. „So können wir aufzeigen, welche Rolle die Interaktion verschiedener Zellen im Gewebeverband für die Entstehung und Progression von Tumoren spielt", erklärt Prof. Dr. Margareta Müller von der Fakultät Medical and Life Sciences der Hochschule Furtwangen. Die Forscherin leitet derzeit ein bundesweites Projekt zu Brust- und Lungenkarzinomen, das ein 3D-Tumor-Mikroumgebungs-Modell (3D-TuMiMo) zur Darstellung des Tumorwachstums in Relation zum Umgebungsgewebe konzipiert.

Neues Verfahren reduziert Abweichungen zwischen Modell und Organismus

Traditionell werden in der Grundlagenforschung und in Screeningsystemen der Pharmaindustrie zweidimensionale In-vitro-Zellkulturen verwendet, weil sie gut etabliert, kontrollierbar und gezielt manipulierbar sind. Allerdings vernachlässigt die 2D-Zellkultur die Mikroumgebung einer Zelle, sodass die Ergebnisse deutlich von dem abweichen, was der Versuch am lebenden Organismus (in vivo), zum Beispiel an einer Maus, zeigt. „Die In-vivo-Versuche liefern zwar relevante Daten, leiden aber wiederum an der eingeschränkten Manipulierbarkeit des Systems und den deutlichen Abweichungen in der Physiologie vom menschlichen und tierischen Organismus", beschreibt Prof. Müller die Situation. Daher kommen vermehrt 3D-Zellkulturmodelle zum Einsatz, die die Interaktionsanalyse zwischen verschiedenen humanen Zelltypen und der extrazellulären Matrix erlauben. Allerdings basieren diese Modelle überwiegend auf biologischen Matrices, deren von Charge zu Charge variierende Zusammensetzungen die Reproduzierbarkeit der erhaltenen Daten einschränkt. „Zudem enthalten diese Modelle meist nicht alle in der Tumorumgebung relevanten Zellen, sondern konzentrieren sich meist auf die Interaktion von zwei, höchstens drei spezifischen Zelltypen", erläutert die Leiterin der Forschungsgruppe.

Vorteil: Detaillierte Analyse verschiedener Zelltypen

Das 3D-Tumor-Mikroumgebungs-Modell erlaubt es, das Zusammenspiel der Zellen im Tumorgewebe in vitro genauer zu untersuchen. © Hochschule Furtwangen/ Bernd Müller

Um dem entgegenzuwirken arbeitet Margareta Müller an einem 3D-Modell, das in einer extrazellulären Matrix verschiedene Zelltypen der Tumormikroumgebung wie Endothelzellen, Entzündungszellen und Fibroblasten integriert. Für das Modell kommen nur chemisch definierte, synthetisch inerte Matrices auf Basis eines Hydrogels zur Anwendung, um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten. Dazu werden analytische Methoden zur Quantifizierung von Proteasen, Zytokinen sowie neu synthetisierter Proteine der extrazellulären Matrix entwickelt. Die Verwendung des chemisch inerten Hydrogels erlaubt es, Störfaktoren zu eliminieren, um im Versuch deutlichere Ergebnisse zu erzielen. „Diese Kombination von inertem Hydrogel, 3D-Tumor-Stroma-Krebsmodell und multiplexer, quantitativer Proteomanalytik der neu gebildeten Proteine stellt einen neuen Ansatz in der Entwicklung der 3D-in-vitro-Tumormodelle dar, der das Zusammenspiel der Zellen im In-vitro-Modell genauer untersucht", erklärt Prof. Müller.

Vielversprechende Alternative zu Tierversuchen

Bisher liegen noch wenige Daten darüber vor, wie Tumorwachstumsfaktoren wie zum Beispiel Entzündungen die Bindung bestimmter Zelloberflächenrezeptoren beeinflussen. Um dies zu analysieren, bedarf es der Etablierung komplexer Zell-Interaktionsmodelle. „Solche Modelle werden zur realitätsnahen Testung von Tumortherapeutika dringend benötigt", so die Professorin. Das Projekt trägt dazu bei, solche komplexen Modellsysteme für die Tumor-Stroma-Interaktion in synthetischen Matrices für die Grundlagenforschung und die pharmazeutischen Screeningverfahren zugänglich zu machen.

Erste Untersuchungen belegen, dass die Induktion einer tumorfördernden entzündlichen Umgebung sowie die Aktivierung von tumorfördernden Fibroblasten auch im 3D-TuMiMo beobachtet werden können. „Das bedeutet, dass unser neues Zellkulturmodell mit einem Modell auf der Basis einer Matrix aus tierischem Kollagen, und sogar mit In-vivo-Modellen zum Beispiel in der Maus, vergleichbar ist", erläutert die Professorin. Dadurch kann die Anzahl der Tierversuche deutlich minimiert werden. Doch damit sind Prof. Müller und ihre Arbeitsgruppe noch nicht am Ziel. „Für die Zukunft haben wir uns vorgenommen, tumorfördernde Entzündungen mit Hilfe des gut kontrollierbaren 3D-TuMiMo gezielt in Richtung einer Antitumor-Entzündung zu manipulieren. So soll die Invasion der Tumorzellen in das Umgebungsgewebe und eine weitere Aktivierung der karzinomunterstützenden Mikroumgebung verhindert werden, sodass Tumorwachstum und –progression gehemmt werden", sagt Prof. Müller abschließend.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/3d-zellkulturenmodell-fuer-effizientere-tumorforschung