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Ad-O-Lytics – Ulmer Biotech-Ausgründung in den Startlöchern

Unerwartete Schwierigkeiten erfordern manchmal ungewöhnliche Umwege, und so können sich ganz neue Chancen eröffnen. Florian Kreppel weiß das. Sein Ansatz, genetische Impfstoffe mit molekularen Adressaufklebern zu versehen, funktionierte zwar, verbesserte aber den Impfschutz nicht wie erwartet. Das ist einige Jahre her. Jetzt steht die Forschergruppe um den Ulmer Biochemiker nach beinahe zehnjähriger Entwicklung kurz vor einem neuen Ziel: Mit einer patentierten Plattformtechnologie für Virotherapie, ein neuer Therapieansatz gegen Krebs, will man als Ad-O-Lytics GmbH 2017 ausgründen. Der Plan: Wenn in zwei, drei Jahren die präklinische Entwicklung eines ersten Wirkstoffkandidaten abgeschlossen ist, soll mit Pharma-Partnern zusammen die klinische Testung am Menschen beginnen.

Im Schutz der molekularen Badekappe zum Ziel

Die Ad-O-Lytics-Plattformtechnologie nutzt das Prinzip onkolytischer Viren: Sie können Krebszellen zerstören, indem sie diese infizieren, sich dort vermehren und schließlich die Tumorzellen zum Platzen bringen. Gleichzeitig wird das Immunsystem aktiviert, was zusätzlich die Heilung fördert. © Ad-O-Lytics

Die innovative Ad-O-Lytics-Plattformtechnologie macht sich das lange schon bekannte Prinzip onkolytischer Viren zu eigen. Sie können Krebszellen zerstören, indem sie diese infizieren, sich dort vermehren und schließlich die Tumorzellen zum Platzen bringen. Gleichzeitig wird das Immunsystem aktiviert, was zusätzlich die Heilung fördert. Bislang blieb die Virotherapie aber auf lokale Injektionen beschränkt, weil die Verabreichung über die Blutbahn scheiterte. Diese ist jedoch notwendig, um schwer zugängliche Tumoren und Metastasen im ganzen Körper zu erreichen. Die Technologie von Dr. Florian Kreppel löst genau dieses Problem und kann so das volle Potenzial der Virotherapie ausschöpfen: Im Schutz einer „molekularen Badekappe“ schwimmen die viralen Krebskiller unbehelligt vor den Immunattacken durch den Blutstrom und steuern zielgenau die Tumorzellen an.

Der neue Ansatz setzt auf humane Adenoviren vom Typ 5. Das hat gute Gründe. Deren Struktur, Erbgut und Vermehrungsmechanismus sind nahezu entschlüsselt. Sie infizieren Wirtszellen hochwirksam und sind klinisch erprobt. Und was für den Ulmer Ansatz wichtig ist: Die Oberfläche der viralen Kapsel lässt sich mit einer gezielten genetischen Modifikation so verändern, dass am Virus eine Andockstelle für ein Polymer angebracht werden kann, ohne dass Infektiosität und Replikation und damit die onkolytische Potenz des Virus eingeschränkt werden. Anschließend lassen sich durch chemische Kopplung Polymermoleküle anbringen, die das Virus vor den unerwünschten Immunattacken im Blut abschirmen.

Kenntnis wunder Punkte des Virus wichtig für systemische Verabreichung

Ohne Schutz würde das heilende Virus innerhalb weniger Sekunden im Blut der Patienten eliminiert, bevor es überhaupt am Wirkort ankommen kann. Schützt man aber die ‚wunden‘ Punkte des Virus vor dem Immunsystem, lassen sich mit relativ geringem Aufwand Viruspartikel erzeugen, die über die Blutbahn verabreicht werden können, ohne neutralisiert zu werden. Diese folgenreiche Entdeckung markierte den Anfang zur Entwicklung der neuen Technologie, deren Ursprung im alten Impfstoffprojekt liegt. Dazu mussten erst die wesentlichen viralen Schwachstellen bekannt sein, erläutert Florian Kreppel. Zwar war es schon 1999 gelungen, ein Virus komplett einzuwickeln, aber man beraubte es seiner onkolytischen Eigenschaften.

Die Kenntnis der wunden Punkte des Virus erwarb sich die Wissenschaft im letzten Jahrzehnt. So löste erst 2008 eine englische Arbeitsgruppe das Rätsel, warum Adenoviren stets in der Leber anstatt in Tumorzellen landeten. Die Antwort verblüffte die Wissenschaftler: Humane Adenoviren binden an den Blutgerinnungsfaktor X, der über eine Brücke zu dem Rezeptor auf Hepatozyten verfügt. Niemand hatte damit gerechnet, dass der Wirtsfaktor eine Rolle für die Biologie des Virus im Wirtsorganismus spielen könnte. Da mit der Ad-O-Lytics-Technologie nur diejenigen Stellen auf dem Virus, die mit Blutbestandteilen interagieren, geschützt werden, behält es seine onkolytischen Eigenschaften, erklärt Kreppel.

Unzugängliche Wirkorte werden erreichbar

Die systemische Verabreichung onkolytischer Viren über die Blutbahn ist von großem Vorteil, da man verteilte Metastasen und den Haupttumor nur auf diese Weise über ihren Versorgungsweg erreicht. Dies gelte umso mehr, wenn bereits so viele Metastasen gestreut haben, dass eine Operation unmöglich ist, und auch in Fällen, wo der Tumor und/oder die Metastasen an für Eingriffe nicht zugänglichen Stellen sitzen.

Gelangt das Adenovirus mit seiner immunologischen Tarnkappe in die Blutbahn, verfügt es noch über ein „paar eingebaute Sicherheitsschalter“, die seine Vermehrung in gesundem Gewebe verhindern. Durch die chemische Kopplung dieser bereits klinisch erprobten Schutzmoleküle auf der viralen Oberfläche, die nicht vererbt werden kann, verlieren Virusnachkommen, die im Tumorgewebe repliziert werden, diesen Schutz und werden von den Fresszellen des Immunsystem ‚abgeräumt‘. Damit kommt ein Verstärkungseffekt zum Tragen: Platzen die Tumorzellen, wird das Immunsystem aktiviert und unterstützt das Virus beim Kampf gegen den Tumor.

Molekulare Badekappe mit Zipfel

Nach Injektion in die Blutbahn werden onkolytische Adenoviren sehr rasch von verschiedenen Blutbestandteilen (rot: Faktor X; türkis: Komplementsystem; grau: Antikörper) bedeckt und neutralisiert, sodass sie die Krebszellen nicht mehr erreichen können. Ad-O-Lytics hat eine Technologie entwickelt, mit der gezielt die empfindlichen Stellen der Viren vom Blut abgeschirmt werden können. Hierzu werden Polymermoleküle (grüne Ketten), Kohlenhydrate oder Proteine gezielt auf der Virusoberfläche angebracht. Diese Moleküle funktionieren wie kleine Badehauben, die vor neutralisierenden Blutbestandteilen schützen. So können die heilenden Viren effizient zu Tumor und Metastasen gelangen und diese auflösen. © Ad-O-Lytics

Da die geschützten viralen Partikel lange im Blut zirkulieren, gelangen sie in solide Tumoren, deren Blutgefäße während des Wachstums noch ziemlich löchrig sind. Sind die Viruspartikel am Tumor angekommen, docken sie dort an, weil sie einen Schlüssel zum Schloss auf der Oberfläche der Tumorzellen besitzen. Denn auf der molekularen Badehaube sitzt gewissermaßen noch ein Zipfel: Die Polymere sind zusätzlich mit Liganden versehen, die spezifisch auf Rezeptoren der Tumorzellen passen. Damit verbessert die Ad-O-Lytics-Technologie nicht nur das Erreichen, sondern auch den Eintritt von Viren in die Tumorzelle. Mit der ersten Dosis onkolytischer Viren sollen so viele Tumorzellen wie möglich erreicht werden. Je mehr Tumorzellen lysiert werden, desto mehr Bruchstücke entstehen und desto stärker wird das Immunsystem aktiviert.

Die Plattformtechnologie selbst ist fertig entwickelt. Jetzt soll die Wirksamkeit im Tumormodell in der Maus bis spätestens Frühjahr 2017 nachgewiesen werden. Große Zweifel hegen die Ulmer nicht, denn die Methode funktioniert im Blut von Mensch und Maus. Die Erfolgsaussichten, dass die Viren auch im lebenden Organismen Tumoren auflösen, seien groß, weil die onkolytische Fähigkeit der Viren unstrittig sei.

Die Ad-O-Lytics-Technologie hat solide Tumoren im Visier. Eingesetzt werden soll sie bei gut durchbluteten Tumoren wie beispielsweise Ovarial-, Prostata- oder Leberkarzinom. Gerade wird die ideale Indikation ermittelt. Den Ulmern kommt zugute, dass es schon viele Daten von Patienten gibt, die Adenoviren intravenös erhalten haben, sodass der nebenwirkungsfreie Dosisbereich bereits bekannt ist.

Weiteres Schwert im Kampf gegen Krebs

Die Virotherapie schließt traditionelle Krebstherapien nicht aus, versteht sich eher als „weiteres Schwert im Kampf gegen diese Erkrankung“. Große Wirkung erhofft man sich in Kombination mit anderen Therapien, wie mit hoch entwickelten Chemotherapeutika oder monoklonalen Antikörpern.

Gute Mischung von Wissenschaft und Wirtschaft

Wollen ausgründen, v. l.: Barbara Eberbach, Prof. Dr. Stefan Kochanek, PD Dr. Florian Kreppel und Dr. Andrea Hoffmeister © Ad-O-Lytics

Die künftige Ad-O-Lytics GmbH besteht aus vier zentralen Personen: Dr. Andrea Hoffmeister, Barbara Eberbach, Dr. Florian Kreppel und Prof. Dr. Stefan Kochanek. Das Quartett bringt neben wissenschaftlicher Erfahrung auch Business-Kompetenz mit. Hoffmeister ist promovierte Immunologin und Expertin für die Virusproduktion, -reinigung und -modifikation sowie für Tierversuche. Betriebswirtin Eberbach hat mehrjährige Industrieerfahrung und ihren unbefristeten Job in der Industrie gekündigt. Privatdozent Florian Kreppel ist Erfinder der Plattformtechnologie. Der Biochemiker arbeitet seit fast 20 Jahren an der Entwicklung von Viren für den Gentransfer. Der Mediziner Stefan Kochanek ist Experte für Vektorentwicklung und Gentherapie und leitet am Uniklinikum Ulm die Abteilung Gentherapie. Kochanek bringt als Firmengründer (CEVEC Pharmaceuticals) zu seiner wissenschaftlichen Expertise auch unternehmerische Erfahrung mit.

Das Ulmer Projekt erhält seit 2015 Mittel aus dem EXIST-Förderprogramm des Bundeswirtschaftsministeriums und muss nach zwei Jahren ausgegründet haben, so schreiben es die Richtlinien vor. Mit dem Innovationspreis der BioRegionen Deutschlands haben die Ulmer im Frühjahr 2016 erstmals größere Sichtbarkeit erlangt. Die angehenden Firmengründer müssen jetzt die Ochsentour antreten, die sie aus der akademischen Welt hinaus in die kommerzielle Biotech-Wirtschaft führt.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/ad-o-lytics-ulmer-biotech-ausgruendung-in-den-startloechern