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Alternative Eiweißstrukturen und Brustkrebs

Ein einzelnes Protein kann in vielen Varianten vorkommen. Dafür sorgt ein Vorgang, der kleine Modifikationen in die mRNA-Abschrift eines Gens einfügen kann: das sogenannte Spleißen. Dass einige der durch diesen molekularen Mechanismus gebildeten Proteinvarianten Krebs auslösen können, zeigt die Arbeit von Prof. Dr. Elmar Stickeler von der Universitäts-Frauenklinik in Freiburg. Er und sein Team untersuchen, wie Spleißfaktoren ihre Zielmoleküle verändern und wie sie dadurch Brustkrebs auslösen. Das bringt nicht nur Verständnis der molekularen Grundlagen, sondern vielleicht auch Ansätze für die Diagnostik und Therapie.

Mammografie einer Brust mit einem Karzinom. © Wikipedia

Ein Gen macht ein Protein? Mit dieser Denkabkürzung verschätzt man sich gewaltig. Das Gen CD44 zum Beispiel lässt sich potenziell in bis zu zehntausend verschiedene Eiweiße übersetzen. Nicht alle kommen in der Zelle vor, aber ein einziges sicherlich auch nicht. Ganze Bereiche der Aminosäuresequenz können ausgetauscht sein. Schlägt sich diese Variabilität auch in der Funktion nieder? In vielen Fällen ja. „Es gibt Varianten des cd44-Proteins, die bei Frauen das Fortschreiten und die Metastasenbildung eines Brusttumors begünstigen“, sagt Prof. Dr. Elmar Stickeler, Leitender Oberarzt an der Universitäts-Frauenklinik Freiburg und Direktor am Comprehensive Cancer Center Freiburg (CCCF). Stickelers Forschungsgruppe untersucht, wie es zu der Vielfalt an Proteinvarianten kommt, die etwas mit Brustkrebs, Eierstockkrebs oder dem Krebs der Gebärmutterschleimhaut zu tun haben.

Unterschiedliche Schnittstellen

Alternatives Spleißen: In der DNA und der RNA sind noch alle Introns und Exons enthalten. Den alternativ gespleißten mRNAs fehlen die Introns wie auch unterschiedliche Exons. Die resultierenden Proteine haben unterschiedliche Strukturen. © National Human Genome Research Institut

Der grundlegende Mechanismus, der dahinter steckt, ist seit mehr als fünfzehn Jahren bekannt. 1993 bekamen Richard John Roberts und Phillip A. Sharp für diese Entdeckung den Nobelpreis in Medizin. Ausgangspunkt war die Beobachtung der Biologin Susan Berget, dass die im Zellplasma vorkommende mRNA-Abschrift eines Gen bei einem Eukaryonten (also einem Organismus mit einem echten Zellkern) nicht genau dem Gen selbst entspricht. Es fehlen ganze Bereiche, die offenbar in einem Zwischenschritt herausgeschnitten werden.

Diesen Zwischenschritt, der noch im Zellkern stattfindet, nennen Wissenschaftler Spleißen. Ein Proteinkomplex – das sogenannte Spleißosom – übernimmt diese Aufgabe. Vermittelt wird der Vorgang durch sogenannte Spleißfaktoren, also Proteine, die bestimmte Sequenzen an der ersten mRNA-Abschrift der DNA (der sogenannten prä-mRNA) erkennen und sie zum Spleißsom lotsen. In der DNA gibt es Bereiche, die später in ein Protein übersetzt werden. Es gibt aber auch Bereiche, die während des Spleißens herausgeschnitten werden. Erstere heißen Exons, letztere Introns. Die Vielfalt an Proteinvarianten kommt zustande, weil viele Proteine alternativ gespleißt werden können. Das Spleißosom schneidet dann an unterschiedlichen Stellen und kombiniert unterschiedliche Exons zu der mRNA, die letztlich als Grundlage für ein Protein dient.

Die Rekonstruktion der Struktur des CD44-Proteins, von dem zahlreiche alternative Varianten existieren. © Wikipedia

Stickeler kam mit dem Spleißing 1996 in Berührung. Damals machte er seinen Postdoc am Baylor College of Medicine im texanischen Housten. Seine Chefin war jene Susan Berget, die die Intron/Exon-Struktur der DNA entdeckt hatte. Stickeler untersuchte in ihrem Labor, welche Mechanismen das alternative Spleißen des Gens CD44 regulieren. Heute kennen er und sein Team aus Freiburg eine ganze Gruppe von molekularen Faktoren, die dazu beitragen, dass Krebsgene in verschiedene Proteinvarianten übersetzt werden und das Tumorwachstum unterschiedlich beeinflussen. Eine solche Gruppe sind die Spleißfaktoren, die reich an den Aminosäuren Serin und Arginin sind (die sogenannte S/R-Gruppe). Einige dieser Moleküle beeinflussen nicht nur CD44, sondern auch andere Tumorgene, wie die für den Östrogenrezeptor oder für den Rezeptor des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).

Die Freiburger Wissenschaftler konnten zum Beispiel zeigen, dass der Spleißing-Faktor Tra2-ß1 spezifisch in Brustkrebszellen gebildet wird. Sein Vorhandensein bewirkt, dass das Gen CD44 alternativ gespleißt wird. Der Faktor bindet an bestimmte Regionen in der Sequenz der prä-mRNA von CD44. Das führt dazu, dass das Spleißosom die prä-mRNA anders zuschneidet als sonst. Es kombiniert andere Exons. Dadurch besitzt das resultierende Protein einen ganz neuen Bereich, der offenbar die Aggressivität der Krankheit beeinflusst.

Test auf die beste Therapie?

„Alternatives Spleißing ist ein sehr weit verbreitetes Phänomen“, sagt Stickeler. „Früher dachte man, dass höchstens zehn Prozent aller Gene davon betroffen sind. Heute wissen wir, dass es wahrscheinlich 70 bis 80 Prozent sind.“ Der Mediziner und sein Team untersuchen in Zellkulturen und in Gewebeproben von krebskranken Patienten, welche Auswirkungen die Aktivität verschiedener Spleißfaktoren auf die Krankheit haben. Dazu führen sie die Gene für diese Moleküle künstlich in Krebszellen ein und messen, wie sich die Aktivität der für Tumorprogression und Metastasenbildung relevanten Gene verändert. Solche Versuche könnten eines Tages zu der Entwicklung von Hemmstoffen führen, die verhindern, dass schädliche Proteinvarianten entstehen können. Zu viel sollte man allerdings von solchen Medikamenten nicht erwarten. „Krebs ist ein komplexer Vorgang, an dem viele verschiedene Gene und Proteine beteiligt sind“, sagt Stickeler. „Hemmer für Spleißfaktoren werden höchstens als eine unter vielen Komponenten in einer multimodalen Chemotherapie verwendbar sein.“

Alternatives Spleißing beeinflusst aber nicht nur den Krankheitsverlauf, sondern auch wie eine Patientin auf eine bestimmte Burstkrebstherapie anspricht. Neben der Forschung an den Grundlagen versucht die Stickeler-Gruppe daher auch, Datenbanken zu erstellen, die Genomsequenzen von Patienten mit dem Risiko für einen bestimmten Krankheitsverlauf und mit der besten Therapieform in Zusammenhang bringen. In Zukunft kann dann vielleicht ein einfacher Gentest klären, ob eine Patientin zum Beispiel besonders für Metastasenbildung anfällig ist und welche Therapie ihr am besten helfen kann. Für die Gentests erarbeiten die Mediziner zusammen mit Kooperationspartnern vom Institut für Mikrosystemtechnik Freiburg (Imtek) und mit dem Institut für Pathologie der Freiburger Uniklinik einen Chip, der mit Lasertechnik arbeitet und mit dessen Hilfe sie schnell ein Genprofil erstellen können. Die Arbeiten sind noch am Anfang, aber schon in ein paar Jahren wird die Krebsdiagnostik vielleicht profitieren können.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/alternative-eiweissstrukturen-und-brustkrebs