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Angriffspunkte für Eingriff in den programmierten Zelltod

Bei vielen Erkrankungen ist der Ablauf der Apoptose, also des Selbstmordprogramms von Zellen gestört. Die Apoptose entsorgt überflüssige oder irreparabel geschädigte Zellen aus dem Körper – Fehlsteuerungen dabei schaden dem Organismus. Neue Forschungsergebnisse zeigen: Einleitende Vorgänge an der Mitochondrienmembran könnten lohnende Ziele sein, um die Apoptose therapeutisch zu beeinflussen.

Die aus Spanien stammende Wissenschaftlerin Prof. Dr. Ana J. García-Sáez hat seit 2013 eine Professur am Interfakultären Institut für Biochemie IFIB der Universität Tübingen. © Jörg Abendroth / MPI für Entwicklungsbiologie

Als kontrolliertes Selbstmordprogramm ist die Apoptose ein natürlicher Weg, um Zellen zu entfernen, denen sich der Körper sinnvollerweise entledigen sollte. Das können zum Beispiel stark geschädigte oder überalterte Zellen sein. Während der Apoptose werden biochemische Reaktionskaskaden gestartet, wodurch sich die Zelle selbst abbaut. Ihre Überreste können dann durch Fress- und andere Zellen des Immunsystems entsorgt werden. Eine Schlüsselreaktion bei der Apoptose ist das Entlassen des pro-apoptotischen Faktors Cytochrom C vom Mitochondrium ins Zytoplasma. Dort kann das Cytochrom C mit anderen Faktoren als im Mitochondrium interagieren. Und wenn dies passiert, ist der programmierte Zelltod nicht mehr aufzuhalten. Daher scheint die Manipulation des Cytochrom-C-Austritts ins Zytosol eine ideale Möglichkeit zu sein, um medizinisch einzugreifen. Einerseits könnte die Cytochrom-C-Passage verhindert werden, wenn die Apoptose im Zuge einer Erkrankung fälschlicherweise ausgelöst wird. Andererseits gibt es Erkrankungen wie Krebs, bei denen die Apoptose unterdrückt wird, wodurch sich krankhafte Zellen vermehren können und so den gesamten Organismus schädigen. In diesem Fall wäre es wünschenswert, die Apoptose zu erzwingen.

Ein Tübinger Wissenschaftler-Team unter Leitung von Prof. Dr. Ana J. García-Sáez konnte den Mechanismus des Cytochrom-C-Austritts so weit aufklären, dass Ansatzpunkte für solche therapeutische Eingriffe identifiziert wurden. García-Sáez forscht am IFIB (Interfakultäres Institut für Biochemie) der Universität Tübingen und zugleich am Tübinger Standort des Max-Planck-Instituts für Intelligente Systeme. Bereits seit vielen Jahren sind die Biophysik von Membranen und Protein-Membran-Wechselwirkungen ihr Arbeitsgebiet. Die neuen Ergebnisse hat sie unter anderem mithilfe eines ERC (European Research Council) Starting Grants erzielt, der ihr 2012 Fördergelder in Höhe von rund 1,4 Millionen Euro eingebracht hat, mit denen sie noch bis 2017 ihre Forschung voranbringt.

Bildung von Membranporen in Mitochondrien ist entscheidend für Apoptose

García-Sáez arbeitet mit künstlichen Membransystemen, bei denen eine einlagige Lipid-Doppelschicht (SLB = single lipid bilayer) auf einem Glasträger (Glass support) ruht. Die zunächst in Lösung befindlichen Bax-Proteine wandern in die Membran, wo sie sich zusammenlagern und Poren bilden, die groß genug sind, um den pro-apoptotischen Faktor Cytochrom C hindurchzulassen. © Katia Cosentino, IFIB Universität Tübingen

Dreh- und Angelpunkt des Mechanismus, mit dem Cytochrom C ins Zytoplasma gelangt, ist die Bildung von Poren in der äußeren Mitochondrien-Membran. Schlüsselproteine in diesem Prozess sind die Bcl-2-Proteine und unter diesen besonders das Protein Bax. García-Sáez und ihr Team konnten zeigen, dass Bax-Proteine als Monomere in die Membran eingebaut werden, sich dort zu größeren Komplexen zusammenlagern und dadurch Poren bilden. Diese Ergebnisse wurden mithilfe von künstlichen Membransystemen erzielt. „Wir haben menschliche Bax-Proteine in Bakterien hergestellt und sie zu künstlich hergestellten Mitochondrien-Membranen gegeben. In den Membranen haben sich die Proteine meist zu Dimeren zusammengelagert. Wir haben jedoch auch Tetramere und Hexamere gefunden. Zudem vermuten wir, dass es auch Oktamere und Dekamere gibt. Diese sind jedoch technisch schwierig nachzuweisen. Die Porengröße in unserem künstlichen Membransystem ist heterogen und variiert mit der Menge an Bax-Proteinen, die wir zugeben. Je mehr Bax-Proteine in der Membran vorhanden sind, desto größere Poren bilden sich", sagt García-Sáez.

Nun sind Mitochondrien von zwei Membranen umgeben, wobei sich die Bax-Poren in der äußeren Membran bilden. Da die Poren nicht selektiv sind, können theoretisch auch andere Moleküle hindurchgelangen und es könnte auch ein Transport in die Gegenrichtung stattfinden. Was das für den Apoptose-Mechanismus bedeutet, ist noch nicht geklärt, wie García-Sáez sagt: „Bei Mitochondrien kommt es während der Apoptose generell zu großen Veränderungen. Diese Vorgänge sind jedoch nicht vollständig verstanden." Die genaue Rolle der Membran für die Bax-Oligomerisierung und damit die Einleitung der Porenbildung müssen ebenfalls noch erforscht werden. Klar ist jedoch, dass die Porenbildung von anderen Proteinen der Bcl-2-Familie reguliert wird. Und hier wird es spannend für potenzielle medizinische Anwendungen.

García-Sáez kann sowohl Proteine nachweisen, die eine Zusammenlagerung von Bax-Proteinen fördern, als auch solche, die die Bildung von Bax-Oligomeren verhindern. „In gesunden Zellen befinden sich inaktive Bax-Monomere im Zytoplasma. Wir konnten zeigen, dass cBid, ein weiteres Protein der Bcl-2-Familie, Bax aktivieren kann. Es hat jedoch keinen Einfluss auf den Vorgang der Oligomerisierung. Das Protein Bcl-xL wiederum kann Bax inhibieren, indem es aktivierte Bax-Oligomere in Di- und Monomere zerlegt", so García-Sáez. Auch wenn noch viele Details offen bleiben: Die Arbeiten können dabei helfen, Moleküle zu entwickeln, die die Bax-Oligomerisierung und damit die Porenbildung stören oder fördern und so das Apoptose-Geschehen beeinflussen. In anderen Arbeiten wurde zum Beispiel gezeigt, dass kleine Peptide, die von Bax- oder Bcl-2-Domänen abgeleitet wurden, die Permeabilisierung von Membranen und damit die Apoptose induzieren können.

Wirkstoffe könnten von regulierenden Proteinen abgeleitet werden

Schematische Darstellung des Geschehens an der äußeren Mitochondrienmembran: cBid ist ein Protein aus der gleichen Familie wie Bax. An der äußeren Mitochondrienmembran kann es Bax-Monomere aktivieren. Diese werden dann in die Membran eingelagert, bilden Dimere und lagern sich mit weiteren Dimeren zu größeren Bax-Oligomeren zusammen. Es können unterschiedlich große Poren entstehen. © Katia Cosentino, IFIB Universität Tübingen

Möglicherweise liegt hier ein Weg zur Entwicklung von therapeutischen Wirkstoffen. „Die Stoffwechselvorgänge zur Porenbildung und zur Einleitung der Apoptose sind jedoch erheblich komplizierter als zunächst erwartet. Auch wenn einige kleine Moleküle bereits in klinischen Studien eingesetzt werden, ist es schwierig, Moleküle zu entwickeln, die spezifisch hauptsächlich kranke Zellen beeinflussen", gibt García-Sáez zu bedenken. Dennoch sieht sie grundsätzlich eine Chance darin, die Apoptose mithilfe kleiner Moleküle zu regulieren, die auf die Porenbildung wirken. „Theoretisch könnten damit alle Krankheiten, die mit apoptotischen Vorgängen zu tun haben, zum Beispiel Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und Herzinfarkt, behandelt werden", so García-Sáez. Sie arbeitet mit ihrem Team jedenfalls weiter daran, die grundlegenden Mechanismen und Regulierungen der Porenbildung aufzuklären, um dafür eine Basis zu schaffen.

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