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Aristides Arrenberg untersucht den Arbeitsspeicher im Gehirn mit Licht

Wie merkt sich unser Gehirn Informationen? Neuronale Schaltkreise in einem prämotorischen Areal des Zebrafischgehirns können für Sekunden Aktivität speichern und stellen damit ein Gedächtnis für Augenpositionen dar. Dr. Aristides Arrenberg von der Universität Freiburg hat in seiner Doktorarbeit in den USA eine Untersuchungsmethode weiterentwickelt, mit der Nervenzellen des Zebrafisches in Netzwerken gezielt ein- und ausgeschaltet werden können. Grundlage der Methode sind Lichtpulse, die zelluläre Schalter betätigen. Der Neurowissenschaftler hat zusammen mit Kollegen bereits eine potenzielle lichtgesteuerte Alternative zu elektrischen Herzschrittmachern präsentiert. In der jüngsten Publikation haben die Forscher den Arbeitsspeicher für Augenbewegungen im Hinterhirn untersucht. Gängige Netzwerkmodelle für sogenannte Integrator-Schaltkreise müssen jetzt neu überdacht werden.

Dr. Aristides Arrenberg im Labor am Institut für Biologie I der Universität Freiburg. © Dr. Aristides Arrenberg

Optogenetik heißt das Verfahren, mit dem molekulare Schalter in Zellen über Lichtpulse umgelegt werden können. Die Grundlage stellen Ionenkanäle aus Mikroorganismen dar, die Wissenschaftler mit genetischen Methoden in erregbare Wirbeltieren-Zellen wie etwa Neuronen einschleusen können. Diese Ionenkanäle öffnen oder schließen sich, wenn sie durch bestimmte Lichtpulse angeregt werden. Ionen fließen über die Membran, das Membranpotenzial verändert sich, eine Nervenzelle produziert elektrische Impulse und feuert auf ihre Nachbarn; ein neuronaler Schaltkreis kann so seine Aktivität verändern, und zwar per Knopfdruck. Der studierte Biochemiker Dr. Aristides Arrenberg von der Abteilung für Entwicklungsbiologie am Institut für Biologie I der Universität Freiburg hat während seiner Doktorarbeit an der Universität von San Francisco das optogenetische Methodenarsenal für die Arbeit an neuronalen Schaltkreisen des Zebrafisches etabliert. „Ich interessiere mich für die Funktion von neuronalen Schaltkreisen“, sagt Arrenberg. „Mit dieser Methode kann man gezielt in solche Schaltkreise eingreifen und sie damit sehr gut untersuchen.“

Informationsspeicherung in neuronalen Schaltkreisen

Der Zebrafisch ist der Modellorganismus der Wahl im Labor von Dr. Aristides Arrenberg und seinen Kollaborationspartnern. © Dr. Aristides Arrenberg.

Die lichtgesteuerten molekularen Schalter können innerhalb von 10 Millisekunden an- und wieder abgeschaltet werden. Das ist im Vergleich zu Stimulationen mit Pharmaka eine Revolution. Hinzu kommt, dass die genetische Manipulation auf bestimmte Zelltypen beschränkt werden kann; damit sind sehr gezielte Eingriffe möglich, die nur ausgewählte Mitspieler in einem neuronalen Netzwerk adressieren. Das Licht wird entweder über spezielle Mikroskopietechniken auf begrenzte Areale fokussiert oder über optische Fasern, die Bereiche von 50 Mikrometern Durchmesser beleuchten. In jedem Fall ist auch eine hohe räumliche Selektivität der Aktivierung möglich. Mit dem Zebrafisch als Modellorganismus der Wahl, der als Embryo durchsichtig und damit mikroskopierbar ist und der schon in diesem frühen Entwicklungsstadium untersuchbares Verhalten zeigt, haben Arrenberg und seine Kollegen aus San Francisco zum Beispiel die Entwicklung von Schrittmacherzellen im Herzen untersucht. Diese Zelltypen, die eine rhythmische Aktivität zeigen und für den regelmäßigen Herzschlag verantwortlich sind, können im Alter oder nach Herzanfällen ihre korrekte Funktion einbüßen und müssen dann über elektrische Herzschrittmacher künstlich unterstützt werden.

„Wir konnten mithilfe von Licht den Takt der Schrittmacherzellen im Zebrafisch künstlich und gezielt regulieren“, sagt Arrenberg. Die Verwendung von optogenetischen Schrittmachern hätte gegenüber elektrischen Schrittmachern Vorteile, da zum Beispiel die Entstehung toxischer Gase bei längeren Pulsen reduziert werden könnte. Momentan ist der Einsatz unwahrscheinlich, denn die herkömmlichen Geräte sind etabliert und funktionieren gut, aber die Ergebnisse zeigen das Potenzial der Methode. In der jüngsten Arbeit, die vor kurzem im renommierten Fachjournal Nature Neuroscience erschien, haben Arrenberg und seine Kooperationspartner aus den USA das Verfahren eingesetzt, um die Mechanismen der Informationsspeicherung in neuronalen Schaltkreisen im Hinterhirn des Zebrafisches zu untersuchen. Diese Schaltkreise können als Modell für das menschliche Arbeitsgedächtnis betrachtet werden.

Ein Integrator mit räumlicher Struktur?

Wie bei uns Menschen führen die Augen des Zebrafisches sprunghafte Bewegungen aus, wenn sie die Blickrichtung ändern (sogenannte Sakkaden). Eine solche Bewegung wird ausgelöst von einer Population von Nervenzellen im Hinterhirn des Fisches, die Impulse zu Motoneuronen sendet und damit indirekt die Augenmuskeln aktiviert. Nach jeder Sakkade verharren die Augen für mehrere Sekunden in ihrer neuen Position. Diese Fixierung einer bestimmten Blickrichtung wird von einem zweiten Schaltkreis gesteuert, der als neuraler Integrator für Augenbewegungen bezeichnet wird. Er bekommt seinen Input von denselben Zellen, die mit den Motoneuronen verschaltet sind. Die Zellen im Integrator-Schaltkreis sind aufgrund von bisher unbekannten Verschaltungsmustern in der Lage, ihre elektrische Aktivität über mehrere Sekunden aufrechtzuerhalten. Sie senden dieses andauernde Signal ebenfalls an die Motoneurone weiter und sorgen dafür, dass die Augen nun in der neuen Position verbleiben, bis die nächste Bewegung ausgelöst wird. Wie kommt die Aktivitätsspeicherung in den Zellen des Integrators zustande?

Die bisherigen Modelle gingen davon aus, dass alle Zellen im Integrator ihre Aktivität gleich lange speichern. Durch optogenetische Manipulationen einzelner Zellgruppen in der Region erfuhren Arrenberg und seine Kollaborationspartner das Gegenteil. „Die Zellen im Schaltkreis haben unterschiedliche zeitliche Konstanten, mit denen die Aktivität wieder abnimmt“, sagt der Neurobiologe. „ Anders als bisher gedacht, bringen die Verschaltungen im Integrator offenbar eine große Vielfalt an Zeitkonstanten zustande.“ Und dem nicht genug: Die Forscher fanden heraus, dass Zellen mit ähnlichen zeitlichen Konstanten in benachbarten Regionen organisiert sind. Damit liegt dem Integrator offenbar eine hochgeordnete räumliche Struktur zugrunde. Innerhalb des Hinterhirns sind die Zellen in Richtung des Rückenmarks nach zunehmender Länge der Speicherkapazität hintereinander geschaltet. „Unsere Hypothese ist, dass die Zellen ihre Aktivität innerhalb des Hinterhirns in Richtung des Rückenmarks Station für Station weitergeben und dass die Zellen in Nähe des Rückenmarks, die die Aktivität am längsten speichern können, das Signal an die Motoneurone senden“, sagt Arrenberg. Ob dieses sogenannte Feed-forward-Verschaltungsmuster tatsächlich existiert, ist noch nicht klar. In jedem Fall müssen aber die bisherigen Annahmen überdacht werden.

Wie kommt die Ordnung zustande?

Mit solchen Lichtfasern kann man kleine Gruppen von Nervenzellen im Gehirn des Zebrafisches an- und abschalten. © Dr. Aristides Arrenberg.

Seine Untersuchungen führte Arrenberg bisher mithilfe von Lichtfasern durch, die wie erwähnt Gehirnareale von etwa 50 Mikrometern Durchmesser ein- und abschalten können. Um auch kleinere Bereiche von rund zehn Zellen manipulieren zu können, will der Neurobiologe in Zukunft im Labor von Prof. Dr. Wolfgang Driever in der Abteilung für Entwicklungsbiologie des Instituts für Biologie I ein spezielles Mikroskop verwenden. „In zukünftigen Projekten möchten wir herausfinden, wie die räumliche Ordnung im Integrator für Augenbewegungen zustande kommt“, sagt Arrenberg. „Hierzu wollen wir Schritt für Schritt die Verschaltungsmuster zwischen den einzelnen Zellen enthüllen.“ Zusammen mit theoretischen Neurowissenschaftlern möchten die Freiburger Forscher außerdem neue Modelle entwickeln, die die Realität in dieser Hirnregion des Zebrafisches besser abbilden. Und die vielleicht auch helfen, die Funktionsweise ähnlicher Schaltkreise im menschlichen Präfrontalkortex zu verstehen, wo unser Arbeitsgedächtnis sitzt.

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