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Ascendis Pharma: Reversible Konjugate von Therapeutika

Mit seiner in Heidelberg entwickelten Prodrug-Technologie TransCon stellt Ascendis Pharma neue patentfähige Versionen therapeutisch erprobter Medikamente her, um ihre Darreichungsform und Wirkung im Patienten zu verbessern. Für das am weitesten fortgeschrittene Produkt in Ascendis‘ Pipeline, ein reversibel pegyliertes Wachstumshormon, das nur einmal wöchentlich verabreicht werden muss, wurde jetzt bereits eine klinische Phase-II-Studie in erwachsenen Wachstumshormon-defizienten Patienten erfolgreich abgeschlossen.

Dr. Dirk Vetter © privat

Ascendis Pharma A/S ist ein junges, auf neue Drug-Delivery-Versionen bereits erprobter Arzneimittel in den Bereichen der Endokrinologie, ZNS-Erkrankungen und Infektionskrankheiten spezialisiertes Pharmaunternehmen. Das Mutterhaus liegt in Kopenhagen, Dänemark. Die Wirkstoffforschung erfolgt im Technologiepark Heidelberg bei der Ascendis Pharma GmbH; hier arbeiten gemeinsam mit Dr. Dirk Vetter als Geschäftsführer 25 Mitarbeiter. Als drittes Standbein der Firma wurde 2010 ein Büro in Palo Alto, Kalifornien (USA) eröffnet, von dem aus Jan Møller Mikkelsen, Präsident und CEO des Unternehmens, die geschäftliche und strategische Entwicklung leitet. „Die Wahl des Standorts im Silicon Valley erfolgte, damit Ascendis direkter auf die US-amerikanischen Wagniskapitalgeber zugreifen kann", erklärte Vetter im Interview mit BioRN in Heidelberg.  

Ascendis entstand im Dezember 2007 mit der Übernahme des Heidelberger Biotechnologie-Unternehmens Complex BioSystems GmbH, das 2002 von Dirk Vetter und Harald Rau gegründet worden war. Hier wurde die Technologieplattform TransCon entwickelt, die eine reversible Konjugation von Medikamenten mit verschiedenen Trägern für eine verbesserte Darreichungsform und Wirkung ermöglicht. Rau ist heute als Chief Scientific Officer ebenso wie Vetter Mitglied des Management-Teams der Muttergesellschaft. 

Die „TransCon Linker Technology“

Bei Ascendis‘ proprietärer TransCon-Technologie handelt es sich um eine Prodrug-Technologieplattform, bei der die Substanzen über bestimmte Linker-Strukturen reversibel an verschiedene Trägermoleküle gekoppelt werden. Prodrugs sind Medikamente, die in einer inaktiven Form verabreicht und erst im Körper des Patienten in die therapeutisch aktive Form umgewandelt werden. Im Unterschied zu anderen Verfahren, bei denen das Prodrug im Körper enzymatisch in die aktive Wirksubstanz gespalten werden muss, sind die chemischen Eigenschaften der von Ascendis entwickelten Linker so gewählt, dass sie sich selbst in einer nicht-enzymatischen Reaktion abspalten und dadurch die Arzneimittelkomponente aus dem TransCon-Konjugat unabhängig von der Enzymaktivität und den jeweiligen Gewebebedingungen freigesetzt wird. Die Autohydrolyse (Selbstspaltung) der Linker ist nur von den im Körper konstant gehaltenen Parametern pH und Temperatur abhängig; ihre Spaltungsrate kann so konstruiert werden, dass sie für das betreffende Medikament ein optimales pharmakokinetisches Profil ergibt: Es wird auf präzise, zeitlich kontrollierte Weise im Körper freigesetzt und eine definierte Langzeitwirkung des nicht modifizierten - mit der Originalsubstanz identischen - Medikaments erzielt.

Schema eines konventionell PEGylierten Wirkstoffs. Der Faden, der sich um das zentrale Molekül wickelt, besteht aus Polyethylenglykol. © Pharmakologie, Universität Heidelberg

Die TransCon-Technologie kann auf unterschiedliche Medikamente - Peptide, Proteine oder niedermolekulare Substanzen - angewendet werden. Als Trägermoleküle verwendet Ascendis Polyethylenglykol (PEG) in Form eines linearen, verzweigten oder mehrarmigen Polymers (TransCon PEG) oder ein von dem Unternehmen selbst entwickeltes, sich selbst auflösendes Hydrogel (TransCon Hydrogel). Ausgewählte Medikamente können mit der TransCon-Technologie auch an Albumin als Carrier gekoppelt werden.

Andere Konjugierungstechnologien wie die bereits verschiedentlich eingesetzte konventionelle PEGylierung können eine verlangsamte Wirkstoffabgabe wie bei der TransCon-Technologie nicht erreichen, da der Wirkstoff von dem Polymer, das ihn wie ein Käfig umschließt, nicht freigesetzt werden kann und in seiner Aktivität reduziert ist. Das hochmolekulare PEGylierte Arzneimittel kann aus dem Blutstrom, in den es injiziert wird, nicht in das umgebende Gewebe eindringen. Es sind daher hohe Konzentrationen im Blutplasma notwendig, um die Wirkung sicherzustellen; das wiederum erhöht die unerwünschten oder gefährlichen Nebenwirkungen. Diese Nachteile werden bei der Konjugierung von Wirkstoffen mit der TransCon-Technologie vermieden.

Die eigene Pipeline und Auslizenzierungen

Strukturformel der Neuroleptika Risperidon und seines Hauptmetaboliten Paliperidon. © Pharmakologie, Universität Heidelberg

Ascendis Pharma zielt mit seiner Technologie auf die Herstellung patentierbarer, transient konjugierter Prodrugs von hochwertigen bereits erprobten Medikamenten, die mit einem vergleichsweise geringen klinischen Risiko und in kurzer Zeit zur kommerziellen Reife gebracht werden können. Mit seinen in Entwicklung befindlichen Produkten wird ein Markt mit einem jährlichen Volumen von mehr als 13 Milliarden US-Dollar adressiert. Die firmeneigene Pipeline besteht gegenwärtig unter anderem aus konjugierten Versionen von Wachstumshormon, dem Neuroleptikum Paliperidon zur Behandlung von Schizophrenie und bipolaren Störungen, dem Dopamin-Antagonisten Pramipexol zur Therapie von Frühstadien der Parkinson-Krankheit und dem Restless-Legs-Syndrom, sowie Interferon alpha zur Behandlung von Hepatitis C und Faktor IX zur Behandlung von Hämophilie.

Dreidimensionales Modell des menschlichen Wachstumshormons. © Endokrinologie, Universitätsklinikum Heidelberg

Die Produktentwicklungen im Therapiebereich Diabetes - TransCon Hydrogel Insulin, TransCon Hydrogel GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) sowie eine Kombination aus beiden - wurden im Dezember 2010 an Sanofi-Aventis übertragen. Pierre Chancel, Senior VP und Leiter der Global Diabetes Division des Pharmakonzerns kommentierte das Partnerschaftsabkommen mit Ascendis: „Mit dieser innovativen TransCon-Linker-Technologie, die bereits vielversprechende Ergebnisse in vorklinischen Studien zur Insulinfreisetzung gezeigt hat, beabsichtigen wir Biologika anzubieten, die eine verfeinerte, kontrollierte Freigabe von unmodifizierten Stammwirkstoffen, zum Beispiel Insulin, ermöglichen." Im Rahmen der Vereinbarung erhielt Sanofi-Aventis eine weltweite Lizenz für die Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Produkten, die die Technologie mit aktiven Molekülen bei Diabetes und damit verbundenen Erkrankungen kombinieren. Ascendis erhielt eine Vorabzahlung und das Recht auf weitere Zahlungen bei Erreichen von Entwicklungs-, Zulassungs- und Vermarktungsmeilensteinen.

TransCon PEG Growth Hormone (ACP-001)

Das am weitesten entwickelte Produkt von Ascendis Pharma ist ACP-001, ein durch TransCon-Technology PEGyliertes Langzeitpräparat des humanen Wachstumshormons (hGH). Im September 2011 gab das Unternehmen bekannt, dass mit ACP-001 eine klinische Phase-II-Studie bei erwachsenen Patienten, die eine Wachstumshormon-Defizienz aufwiesen, erfolgreich abgeschlossen worden ist. Im Gegensatz zu einem zugelassenen Wachstumshormon-Präparat, das täglich injiziert werden müsste, wurde das TransCon PEG Growth Hormone von Ascendis über den Testzeitraum von vier Wochen nur einmal subkutan mit einer sehr feinen Nadel verabreicht, erzielte aber die gleiche Wirkung wie die äquivalente Dosis des konventionellen Hormonpräparats. Als primärer Endpunkt der Studie galt dabei der durch hGH induzierte Anstieg an IGF-1 (Insulin-like growth factor 1, ein von der Leber nach Stimulation durch Wachstumshormon in die Blutbahn sezernierter Wachstumsfaktor). Der Anstieg an IGF-1 war proportional der Dosis, und der Spiegel an IGF-1 wurde über die ganze Woche hinweg im physiologischen Bereich aufrechterhalten. Über den ganzen Studienverlauf hinweg wurde keine durch die Behandlung bedingte Bildung von anti-hGH Antikörpern beobachtet.

Das einmal wöchentlich verabreichte Wachstumshormon verteilt sich im Körper auf die gleiche Weise und hat die gleiche Wirksamkeit wie das natürliche, von der Hypophyse sezernierte hGH. Es Bei erwachsenen Patienten hat es seine Sicherheit erwiesen und entspricht, wie Mikkelsen erklärte, den Zielen, die von Patienten und Endokrinologen weltweit an ein solches Präparat gestellt werden. Jetzt sollen klinische Studien an Erwachsenen und Kindern mit Wachstumsstörungen durchgeführt werden; für 2015 ist geplant, die Zulassung in Europa und den USA zu beantragen.

Der Markt für menschliches Wachstumshormon hat gegenwärtig weltweit ein Volumen von drei Milliarden US-Dollar und wächst stetig; daran haben Biosimilars einen Anteil von nur etwa drei Prozent, obwohl der Patentschutz für biopharmazeutisch hergestelltes hGH der ersten Generation schon vor Jahren gefallen ist. Die Behandlungskosten pro Patient belaufen sich jährlich im Durchschnitt auf 20-25.000 US-Dollar. Der Konkurrenz durch andere in der klinischen Entwicklung befindliche hGH-Medikamente der zweiten Generation sieht Ascendis gelassen entgegen, da die TransCon-Linker-Technologie den von anderen Wettbewerbern verfolgten Strategien zur Erzielung einer Langzeitwirkung - zum Beispiel die Verkapselung des Hormons oder die Vergrößerung der hGH-Moleküle durch Proteinfusion - klar überlegen ist.

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