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Auszeichnung für bahnbrechende Forschung

Die Tübinger Wissenschaftlerin Professor Dr. Elisa Izaurralde hat das Forschungsgebiet der RNA-Biologie in den vergangenen Jahren maßgeblich mitgeprägt. Die geschäftsführende Direktorin des Max-Planck-Instituts für Entwicklungsbiologie erforscht die komplexen Mechanismen der zellulären Genregulation. Für ihre wegweisenden Arbeiten zur Regulation der messenger RNA (mRNA) wurde die Biochemikerin jetzt mit dem renommierten Ernst Jung-Preis für Medizin ausgezeichnet.

Dr. Elisa Izaurralde erhielt den renommierten Ernst Jung-Preis für Medizin 2012. © Jung-Stiftung

Der von dem Kaufmann und Reeder Ernst Jung gestiftete Preis wird seit 1976 jedes Jahr für bedeutende Arbeiten auf dem Gebiet der Humanmedizin verliehen. Mit einer Dotierung von 300.000 Euro zählt er mittlerweile zu den wichtigsten europäischen Forschungspreisen. Mit der Auszeichnung würdigt die Jury Izaurraldes bahnbrechenden Arbeiten auf dem Gebiet der RNA-vermittelten Genregulation. Das noch junge Forschungsfeld wurde damit bereits zum zweiten Mal mit dem begehrten Preis bedacht. Thomas Tuschl, der den ursprünglich im Fadenwurm beschriebenen Mechanismus der RNA-Interferenz (RNAi) erstmals im Menschen nachweisen konnte, hatte die Auszeichnung 2008 erhalten. Izaurralde bekam den Preis jetzt im Rahmen eines Festaktes in Hamburg überreicht.
„Diese Würdigung zeigt, welche großen Hoffnungen mittlerweile auf RNA-Forschung ruhen“, so Izaurralde, die sich den diesjährigen Preis mit dem in den USA tätigen Zellbiologen Professor Peter Walter teilt. Eine erstaunliche Entwicklung, wenn man bedenkt, dass die RNA lange Zeit ein wissenschaftliches Schattendasein führte. Das 1956 von Francis Crick postulierte zentrale Dogma der Molekularbiologie hatte der RNA ursprünglich nur eine Rolle als Botenstoff - in Form der messenger RNA (mRNA) - oder als Komponente des Proteinsyntheseapparats zugewiesen. Mehr Aufmerksamkeit erhielt die RNA erst, als sich herausstellte, dass sie die genetische Information nicht nur von der DNA zum Ort der Proteinsynthese, den sogenannten Ribosomen, transportiert, sondern in den Zellen auch wichtige regulatorische Funktionen innehat.

Vom Abfallprodukt zum Hoffnungsträger

„Es gibt zwei Entdeckungen, die das Feld der RNA-Forschung revolutioniert haben“, erklärt Izaurralde. Die Erste war der Nachweis, dass einige zelluläre RNAs katalytisch aktiv sind. Ein eindrückliches Beispiel ist die ribosomale RNA (rRNA), die nicht nur am strukturellen Aufbau der Ribosomen beteiligt ist, sondern auch selbst katalytisch wirkt, indem sie die chemische Verknüpfung der einzelnen Aminosäuren bei der Proteinsynthese bewerkstelligt. „Diese Fähigkeit hatte man ursprünglich nur den Enzymen zugestanden“, so Izaurralde.
Die zweite bahnbrechende Erkenntnis war die Identifizierung von kleinen nicht-kodierenden RNAs. „Diese sehr kurzen, aus nur ungefähr 20 Nukleotiden aufgebauten RNA-Schnipsel wurden lange Zeit für zelluläre Abbauprodukte der mRNA gehalten“, so Izaurralde. Erst die 1998 von Andrew Fire und Craig Mello im Fadenwurm gemachte und 2006 mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Beobachtung, dass sich mit Hilfe von sogenannter short interfering RNA (siRNA) ganze Gene stilllegen lassen, hat ein komplett neues Forschungsfeld entstehen lassen.

Knockdown statt Knockout

Die P-Bodies (gelb) im Zytoplasma menschlicher Zellen enthalten sowohl Argonaut- als auch GW182-Proteine. Beide Eiweiße sind entscheidend am Prozess des RNA-Silencings beteiligt. © Izaurralde/MPI für Entwicklungsbiologie

„Die siRNA hat sich innerhalb kürzester Zeit zu einem wichtigen Werkzeug der Grundlagenforschung entwickelt“, so Izaurralde. Um die Funktion eines Gens und die Wirkung seines Produkts studieren zu können, mussten in den untersuchten Zellen oder dem Organismus bislang in aufwändigen Experimenten sogenannte Knockouts kreiert werden, indem das funktionsfähige Gen im Genom inaktiviert oder ausgeschaltet wurde. „Jetzt hingegen können wir die Funktion eines Proteins erforschen, ohne Veränderungen an der DNA vorzunehmen“, erklärt die Wissenschaftlerin. Möglich ist das, weil die siRNA an gegengleiche (komplementäre) mRNA bindet und deren Abbau veranlasst. Dadurch kann das Protein, für das die mRNA die Bauanleitung liefert, von der Zelle nicht mehr produziert werden. „Man spricht deshalb auch von einem Knockdown statt einem Knockout des untersuchten Gens“, erklärt die Wissenschaftlerin.
Izaurralde selbst konzentriert sich bei ihren Forschungsarbeiten auf eine weitere Gruppe kleiner nicht-kodierender RNAs - die sogenannte microRNA (miRNA). Dabei handelt es sich um kurze, nur 21 bis 22 Nukleotide umfassende RNA-Moleküle, die in den Körperzellen selbst produziert werden. „Die miRNA spielt eine wichtige Rolle beim mRNA-Silencing, einem Prozess, der mit der RNA-Interferenz eng verwandt ist“, berichtet Izaurralde. Die miRNAs binden wie die siRNAs an mRNA und verhindern so die Bildung des zugehörigen Proteins, indem sie die mRNA entweder blockieren oder zerstören.

RNA-Silencing statt Interferenz

Im Unterschied zur siRNA, die nur an vollständig komplementäre mRNA bindet, kann die miRNA aber auch mit unvollständig komplementären Bereichen interagieren und dadurch unter Umständen mehrere hundert verschiedene mRNA-Species regulieren. „Das RNA-Silencing ist für die Zellen ein effizientes Werkzeug, um die Aktivität ihrer eigenen Gene auch nach der Transkription – also nach der Übersetzung der genetischen Information in mRNA – sehr genau kontrollieren zu können“, erklärt Izaurralde. Ungefähr 30 Prozent aller menschlichen Gene werden auf diese Weise reguliert, darunter zahlreiche Transkriptionsfaktoren. „Diese Form der RNA-vermittelten Genregulation ist wesentlich schneller und empfindlicher als eine Regulation auf DNA-Ebene, weshalb sie unter höheren Eukaryonten weit verbreitet ist“, berichtet die Biochemikerin.

Zur Aufklärung der genauen Mechanismen des RNA-Silencings hat Izaurralde, die seit 2005 in Tübingen forscht, in den vergangenen Jahren entscheidend beigetragen. Die Biochemikerin zeigte, dass miRNAs sich mit Proteinen aus der Argonaut-Familie und einem als GW182 bezeichneten Eiweiß verbinden müssen, um die Ziel-mRNA stilllegen zu können. „Für die Funktion der miRNA ist GW182 unverzichtbar“, erklärt Izaurralde, die dieses Protein im Rahmen aufwändiger Screeningverfahren identifizieren konnte. Als nächsten Schritt hat die Biochemikerin die Entschlüsselung der exakten Kristallstruktur des Proteins im Fokus. „Erst dann ist es möglich, den Prozess der miRNA vermittelten Genkontrolle im Detail und auf molekularer Ebene zu verstehen“, so Izaurralde.

Vielversprechender Therapieansatz

Die posttranskriptionelle Genregulation mittels miRNA spielt eine wichtige Rolle bei der Steuerung grundlegender zellbiologischer Prozesse. „Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass die miRNA auch bei der Entstehung von Krebs eine Rolle zu spielen scheint“, so Izaurralde. Alle bislang untersuchten bösartigen Tumoren weisen ein verändertes miRNA-Expressionsmuster auf. „Es ist aber nicht immer klar, ob das die Ursache oder die Konsequenz des komplexen Krankheitsgeschehens widerspiegelt“, erklärt Izaurralde. Allerdings konnten in bestimmten miRNA-Genen, die die Tumorentstehung begünstigen, inzwischen Mutationen oder eine veränderte Expression nachgewiesen werden. Die miRNAs sind deshalb nicht nur vielversprechende diagnostische und prognostische Biomarker, sondern stellen auch einen neuartigen Ansatzpunkt für die Krebstherapie dar.

Prinzipiell scheint die Modulation der Funktion von miRNAs ein vielversprechendes Therapieziel für eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen zu sein. „Auch Stoffwechselerkrankungen, bei denen die Überexpression bestimmter Gene die Ursache ist, könnten auf diese Weise behandelt werden“, erklärt Izaurralde. Bis es soweit ist, gilt es aber noch zahlreiche Hürden zu überwinden. Vor allem die organ- und zellspezifische Aufnahme der kleinen RNA-Moleküle im Organismus ist ein bislang ungelöstes Problem. „Aber erste Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass dieser Therapieansatz zumindest in der Leber funktionieren könnte“, so Izaurralde.

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